癌細(xì)胞生長(zhǎng)與免疫監(jiān)視逃逸相關(guān)。目前,恢復(fù)對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答仍是一種主要的治療策略。得益于生物學(xué)領(lǐng)域的最新研究成果,人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了可支持免疫精準(zhǔn)治療相關(guān)的最佳生物臨床途徑的有效治療工具。免疫治療中最重要的、有效的成果之一是單克隆抗體的應(yīng)用,特別是利妥昔單抗在B細(xì)胞淋巴增生性疾病中的應(yīng)用。最近,也開(kāi)發(fā)出一些其他的單克隆抗體,通過(guò)抑制限制免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中的免疫檢查點(diǎn),或者通過(guò)聯(lián)合如Toll受體激動(dòng)劑等免疫佐劑針對(duì)不同靶點(diǎn)來(lái)增強(qiáng)免疫功能。其目的是通過(guò)減少/消除癌癥殘留細(xì)胞來(lái)抑制癌癥增殖,在臨床上改善反應(yīng)持續(xù)時(shí)間而無(wú)副作用或副作用較小。該效應(yīng)是依靠直接或間接通過(guò)疫苗特別是新抗原來(lái)增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞[包括自然殺傷（natural killer,NK）淋巴細(xì)胞、NKT-淋巴細(xì)胞、γδT-淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞]的數(shù)量、功能和活性,以及依靠降低免疫抑制細(xì)胞的功能而產(chǎn)生的。除了這些新療法及其個(gè)體化治療外,還必須考慮新的因素,例如表觀遺傳調(diào)控（特別是來(lái)自微生物菌群）、橫向功能的評(píng)估（特別是細(xì)胞代謝）,以及對(duì)身體整體的臨床療效。本綜述旨在探討免疫治療的一些實(shí)踐,向臨床醫(yī)生介紹如何在免疫效應(yīng)細(xì)胞... 

【文章來(lái)源】：癌癥. 2020,39(02)SCI

【文章頁(yè)數(shù)】：20 頁(yè)

【部分圖文】：

癌癥免疫治療時(shí)機(jī)的時(shí)間窗

為了證明γδT淋巴細(xì)胞也在體內(nèi)擴(kuò)增，我們進(jìn)行了一項(xiàng)多中心II期臨床研究，納入45例患者最終治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治性復(fù)發(fā)的晚期FL患者，中位隨訪時(shí)間為19.1個(gè)月[方案編號(hào)IPH1 101–202,EudraCT No.2006?006891?39，發(fā)表于EHA 2010;95:p10]�；颊呓邮芙沽姿徜宕迹╞romohydrin pyrophosphate,BrHPP，命名為IPH1101，來(lái)自Innate Pharma Inc.,Marseille,France),750 mg/m2，每3周1次，共3次；低劑量IL?2(8 MIU，每天注射，持續(xù)5天，每3周一個(gè)周期）和利妥昔單抗（靜脈注射375 mg/m2，每周4次）�；颊叩闹形荒挲g為59歲（范圍39–74歲），47%的患者FLIPI較低，27%的患者FLIPI較高。觀察到靶向CD16+γδT?淋巴細(xì)胞的選擇性擴(kuò)增，在第一周期療后達(dá)到峰值（圖1a）。沒(méi)有觀察到Treg淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增，但是在第3周期治療后它們表現(xiàn)出略微增加的趨勢(shì)�？陀^緩解率（objective response rate,ORR）為47.4%，低FLIPI患者的ORR最高（圖1b）。耐受性良好，90%的不良反應(yīng)為1–2級(jí)，可能是由于使用IL?2。除了先前報(bào)道[73,74]的第86天利妥昔單抗?jié)舛雀哂?5,000 ng/mL外，沒(méi)有任何生物標(biāo)志物與臨床反應(yīng)相關(guān)。新一代的抗CD20單克隆抗體如奧濱尤妥珠單抗（obinutuzumab）也觀察到γδT淋巴細(xì)胞的體外協(xié)同作用[75]。γδT淋巴細(xì)胞能夠擴(kuò)增其他免疫細(xì)胞的活性，特別是NK淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells,DC)[76,77]。以上結(jié)果表明，γδT淋巴細(xì)胞具有縮小腫瘤體積的療效，無(wú)毒副作用，可能是由于其非MHC限制而無(wú)移植物抗宿主（graft versus host,GVH）效應(yīng)，從而為CARγδT淋巴細(xì)胞的新臨床試驗(yàn)提供了機(jī)會(huì)[78]。4.3 NK淋巴細(xì)胞

成熟的自體DCs是專職的APC，由單個(gè)核細(xì)胞（mononuclear cells,MC）利用細(xì)胞因子的混合物產(chǎn)生[100]。DCs刺激特異性CD8陽(yáng)性細(xì)胞抗TSA。用TAA或細(xì)胞裂解物刺激的自體DCs已可在離體條件下獲得，表達(dá)不同的表面標(biāo)志物，分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子[101]（圖2）。在轉(zhuǎn)移性前列腺癌[102]中，通過(guò)使用前列腺酸性磷酸酶–粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophagecolony stimulating factor,GM?CSF）融合蛋白（即Sipuleucel?T），從自體MC離體產(chǎn)生活化和負(fù)載的DCs。該細(xì)胞產(chǎn)品被用于一項(xiàng)隨機(jī)分組研究，與對(duì)照組相比，接種組的中位生存期延長(zhǎng)4.1個(gè)月。單獨(dú)使用TSA或TSA致敏的DCs刺疫苗已廣泛應(yīng)用于不同的癌癥，特別是使用癌細(xì)胞共有的獨(dú)特型治療FL，但臨床獲益很小[103–105]。由于認(rèn)為多靶點(diǎn)方法抗癌活性更高，我們?cè)谝豁?xiàng)II期研究[106]中使用腫瘤細(xì)胞裂解物致敏的DCs治療FL復(fù)發(fā)患者。在皮內(nèi)注射后產(chǎn)生了特異性反應(yīng)（圖3a、b）。11例患者接受了治療，其中2例在接種前完全緩解（complete responses,CR),2例患者接種疫苗后得到CR。在1例患者中進(jìn)行了早期（接種后15天）[18F]熒光脫氧葡萄糖–正電子發(fā)射斷層成像，并顯示淋巴結(jié)（圖3c）早期代謝活躍，這可能代表免疫監(jiān)視療效的早期臨床指標(biāo)。圖3 一項(xiàng)采用濾泡性淋巴瘤患者的腫瘤細(xì)胞裂解物致敏的DCs的II期臨床試驗(yàn)


本文編號(hào)：3570622