兒童血管性腫瘤是一組臨床表現(xiàn)復(fù)雜的血管內(nèi)皮細(xì)胞增生性腫瘤,兒童期發(fā)病率高,其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。最近研究報(bào)道其許多亞型與相關(guān)致病基因的突變相關(guān)。本文對(duì)近年來(lái)兒童血管性腫瘤致病基因研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在幫助臨床工作者更好地理解這類疾病的發(fā)病機(jī)制,同時(shí)為靶向藥物治療提供理論依據(jù)。 

【文章來(lái)源】：皮膚科學(xué)通報(bào). 2020,37(01)

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【圖文】：

Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與兒童血管性腫瘤致病基因突變相關(guān)位點(diǎn)在通路中的位置(紅色箭頭顯示)

人們對(duì)IH相關(guān)致病基因的研究從未停止過(guò)。1999年，Walter等[6]在家族性IH中發(fā)現(xiàn)，5q31-33區(qū)段的三個(gè)候選基因———成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4(fibroblast growth factor receptor-4,FGFR4)，血小板源性生長(zhǎng)因子受體-β(platelet-derived growth factor receptor-β，PDGF-β)和Fms相關(guān)酪氨酸激酶4(fmsrelated tyrosine kinase-4,FLT4)———與IH致病相關(guān)。2002年，Walter等[7]利用甲基化和轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)克隆性檢測(cè)IH組織樣本，顯示等位基因顯著丟失，提示了IH單克隆起源;同時(shí)，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGFs)受體的編碼基因進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)VEGFR2(FLK1/KDR)基因激酶區(qū)域發(fā)生錯(cuò)義突變(P1147S)，以及VEGFR3(FLT4)基因激酶插入發(fā)生錯(cuò)義突變(P954S);并且上述突變?cè)贗H組織中被檢測(cè)到，而在鄰近的正常組織中未被檢測(cè)到，支持了IH存在體細(xì)胞突變的可能。然而，最近一項(xiàng)關(guān)于IH中VEGFR-2和VEGF-A的單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism,SNP)研究中發(fā)現(xiàn)，盡管VEGF-A中G等位基因rs2010963與IH風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)，但未能檢測(cè)到上述相關(guān)變異[8]。由于大多數(shù)IH散發(fā)，遺傳易感性的觀點(diǎn)一直存在爭(zhēng)議，但仍有IH家族性聚集的現(xiàn)象。Grimmer等[9]報(bào)道，在先證者的兄弟姐妹中，IH的患病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍;在一些IH患者中，基因變異與VEGFR2、VEGFR3和整合素樣分子腫瘤內(nèi)皮標(biāo)志物8(TEM8)基因的種系突變有關(guān)，這些基因突變后，調(diào)控血管生成的信號(hào)通路發(fā)生變化，VEGFR2信號(hào)過(guò)度激活，最終導(dǎo)致IH形成[10-11]。2016年，Castrén等[12]在對(duì)185例IH家系調(diào)查中提出，常染色體顯性遺傳和母系遺傳為IH可能的遺傳機(jī)制。PHACE綜合征是一種罕見的IH相關(guān)綜合征，表現(xiàn)為后顱窩畸形(posterior fossa malformation,P)、面部巨大節(jié)段性血管瘤(hemangioma,H)、動(dòng)脈異常(arteria anormalier,A)、主動(dòng)脈狹窄和/或心臟異常(coarctation of the aorta and/or cardiac abnormalities,C)、眼異常(eye abnormalities,E)和胸骨裂隙(sternal defects,S)[13]。因女童中更為常見，有學(xué)者提出可能存在X連鎖隱性遺傳模式。雖然，在98例PHACE綜合征患兒中發(fā)現(xiàn)10個(gè)可疑基因組拷貝數(shù)變異(copy number variation,CNV)[14]，以及7q33上SLC35B4位點(diǎn)與AKR1B1缺失[15]，但目前尚未明確其致病基因。同樣，LUMBAR綜合征(腰骶部或會(huì)陰中線IH、泌尿生殖道畸形、肛門閉鎖、血管異常、脊髓缺損和骨異常綜合征)中也未發(fā)現(xiàn)明確的致病基因[16]。對(duì)于IH的病因和起源，存在諸多假說(shuō):局部缺氧導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子1-α(hypoxiainducible factor1α，HIF-1α)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖發(fā)生[17];間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞，導(dǎo)致血管新生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis);胎盤起源假說(shuō)[18]。其中，胎盤起源假說(shuō)認(rèn)為IH發(fā)生發(fā)展與胎盤密切相關(guān)，備受人們關(guān)注。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT-1)是一種紅細(xì)胞型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與其他脈管性疾病相比，已被確定為IH在所有階段的高選擇性表達(dá)的標(biāo)志物[19-20]。GLUT-1被發(fā)現(xiàn)在人腦和胎盤組織中為高表達(dá)，但在正常的皮膚或皮下組織中不表達(dá)。與GLUT-1相似，IH在所有的階段都有表達(dá)的血管內(nèi)皮標(biāo)記物，如Fcγ-receptor II、merosin、Lewis Y抗原等，均為胎盤生物學(xué)標(biāo)記物[21]。有人利用寡核苷酸芯片技術(shù)研究，發(fā)現(xiàn)了IH和胎盤擁有與其他對(duì)照組織完全不同的共同簇，證實(shí)IH和胎盤絨毛基因表達(dá)水平上有顯著的相似性[22]。同時(shí)，臨床中發(fā)現(xiàn)，胎盤絨毛膜間充質(zhì)細(xì)胞可以自發(fā)或由于孕期絨毛膜取樣循環(huán)回到胎兒體內(nèi)，在皮膚和/或肝臟栓塞，導(dǎo)致IH的發(fā)生。而胎盤于胚胎時(shí)期產(chǎn)生循環(huán)血管抑制劑，胎兒娩出后抑制作用消失，栓塞的胎盤細(xì)胞開始增殖，也間接解釋了IH生后發(fā)病的原因。雖然IH的遺傳因素尚不清楚，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)諸多GLUT-1陰性血管腫瘤相關(guān)的體細(xì)胞突變，其大多數(shù)檢測(cè)的基因與腫瘤發(fā)生有關(guān)。

先天性血管瘤(congenital hemangioma,CH)是一種罕見的良性血管性腫瘤，發(fā)病率小于3%，在子宮內(nèi)即形成，1996年由Boon等[25]首次提出。皮損好發(fā)于頭頸、四肢和軀干部位，常表現(xiàn)為紫紅色或藍(lán)紫色皮膚腫物，周邊可見特征性白色暈圈，表面可見毛細(xì)血管擴(kuò)張(圖3)。根據(jù)其自然病程，將其分為三種亞型:快速消退型(RICH)、部分消退型(PICH)和不消退型(NICH)。CH的GLUT-1呈陰性表達(dá)可以將其與IH區(qū)別開來(lái)。Ayturk等[26]對(duì)8例患者標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)GNAQ或GNA11中的谷氨酰胺209(Gln209)位點(diǎn)發(fā)生了鑲嵌錯(cuò)義突變，預(yù)測(cè)導(dǎo)致獲得功能，并通過(guò)分子倒置探針測(cè)序(MIP-seq)和微滴式數(shù)字PCR(ddPCR)技術(shù)在16例CH得到驗(yàn)證，其中12例(75%)結(jié)果為目標(biāo)位點(diǎn)突變;該錯(cuò)義突變?cè)谄咸涯ず谏亓鲋休^為常見，并證明Gln209的突變可以激活MAPK和/或YAP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與了NICH和RICH的形成過(guò)程。Funk等[27]在一例生后巨大CH伴凝血功能障礙和后期多發(fā)CH的患兒中同樣檢測(cè)驗(yàn)證了GNA11中c.A626C(p.Q209P)錯(cuò)義突變位點(diǎn)，并提出CH的發(fā)生起源為體細(xì)胞突變，且胚胎發(fā)育早期突變可產(chǎn)生多灶表型。叢狀血管瘤(tufted angiomas,TA)和Kaposi樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(kaposi form hemangioendothelioma,KHE)是一類罕見血管性腫瘤，其中TA屬良性淺表性血管腫瘤，而KHE則包括在局部侵襲性或交界性血管腫瘤組中[28]。TA(圖4)和KHE(圖5)臨床表現(xiàn)相似，均可表現(xiàn)為紫紅色斑塊或腫物，可呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，四肢最常受累。因兩者組織學(xué)上均可表現(xiàn)為梭形內(nèi)皮細(xì)胞增生融合性血管團(tuán)塊或小葉，部分呈“炮彈”樣分布，伴多個(gè)裂隙樣管腔，固多數(shù)認(rèn)為兩者為同一疾病的不同亞型。最近的研究顯示[29]，通過(guò)全外顯子組測(cè)序并驗(yàn)證提示TA和KHE中存在體細(xì)胞GNA14p.Gln205Leu突變。近期研究證實(shí)內(nèi)臟(如肝臟和腎臟)和深部軟組織中的吻合性血管瘤(anastomosing haemangiomas)中亦存在GNA14 Gln205位點(diǎn)和GNAQ Gln 209位點(diǎn)在突變[30]�；撔匀庋磕[(pyogenic granuloma,PG)又稱小葉性毛細(xì)血管瘤(lobular capillary hemangiomas,LCH)，是一種獲得性良性血管性腫瘤。PG多見于兒童，好發(fā)于頭面頸、四肢遠(yuǎn)端等部位，臨床表現(xiàn)為快速增殖、蒂狀或蕈樣外生性丘疹或腫物(圖6);單發(fā)或多發(fā);損傷后極易出血;燒燙傷患者可出現(xiàn)多發(fā)性損害。目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但繼發(fā)性PG中存在體細(xì)胞GNA14p.Gln205Leu和p.Arg183Cys突變。值得注意，Gαq基因家族突變?cè)谘芑沃幸矎V為關(guān)注，GNAQ Arg183突變被認(rèn)為是Sturge-weber綜合征(面部葡萄酒色斑、青光眼和顱內(nèi)血管畸形綜合征)的致病基因[31];GNA11和GNAQ突變則可以在77%的毛細(xì)血管畸形[32]和83%的藍(lán)痣中檢出[33]。3 IDH1/IDH2

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019版）[J]. Chinese society for the study of vascular anomalies (CSSVA);.  組織工程與重建外科雜志. 2019(05)
[2]Kaposi樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展[J]. 尉莉,馬琳.  皮膚科學(xué)通報(bào). 2018(05)



本文編號(hào)：3408352