背景:結直腸癌（Colorectal Cancer,CRC）是常見消化道惡性腫瘤,發(fā)病率次于肺癌和乳腺癌。結直腸癌非常容易發(fā)生肝轉移,整個病程中有80-90%的病人會發(fā)生肝轉移。局限性直腸癌的患者5年生存可達90%,而遠處轉移患者5年生存率低至13%。因此目前肝轉移是結直腸癌死亡的主要原因,而肝轉移的早期診斷和治療可明顯改善預后。近年來,PD1/PDL1抑制劑在癌癥治療領域取得了重大突破。PD1主要表達于免疫細胞表面,PDL1主要表達在腫瘤細胞和抗原遞呈細胞表面,與PD1具有高親和力,當PDL1和PD1結合時可以抑制T淋巴細胞免疫活性并促進腫瘤生長。因此,PDL1抗體可拮抗PD1/PDL1信號軸,恢復T淋巴細胞的免疫活性,使得有更多TILs增值、浸潤,促進記憶細胞的增加,最終增強適應性免疫,達到抑制腫瘤的目的。PolyIC能激活TLR3并產(chǎn)生下游信號傳導途徑,通過促進Ⅰ型干擾素及其相關基因的產(chǎn)生,也能促進抗原特異性CD8細胞活化以增強自身免疫,并與Ⅰ型干擾素協(xié)同作用以促進腫瘤細胞凋亡。已有文章報道在小鼠肝細胞肝癌模型中PDL1抗體和polyIC聯(lián)用可以顯著抑制肝癌生長。本實驗旨在研究p... 

【文章來源】：浙江大學浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

聯(lián)合治療有著顯著的效果，而干擾I型干擾素通路會阻斷這種治療效果

38圖3.3polyIC和PDL1抗體聯(lián)用增加免疫細胞，激活I型干擾素下游通路。A.小鼠肝組織的Ki67免疫熒光染色及定量。箭頭示腫瘤。B.小鼠正常肝組織的CD45和CD8的免疫組化染色及定量。C.取小鼠全部肝臟和脾臟進行流式細胞術分析各組小鼠的肝脾中CD8細胞比例及活性。D.WesternBlot顯示各組小鼠蛋白表達量。3.4單獨阻斷I型干擾素作用并不加速肝轉移灶生長因為我們發(fā)現(xiàn)阻斷I型干擾素的通路后poly+PDL1的聯(lián)合治療作用完全消失，所以我們設想是否在野生型小鼠內(nèi)單獨使用IFNAR1會加速結腸癌肝轉移灶的生長，以致抵消poly+PDL1的治療作用。野生型小鼠全部接受經(jīng)脾注射MC38細胞后被隨機分為兩組，一組不接受任何治療作為對照，另一組只接受IFNAR1抗體來阻斷I型干擾素通路（圖3.4A）。生存曲線如下圖。結果發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠生存期為14-

3922天，中位生存期19天，對照組的中位生存期為16天，兩組間無顯著性差異（圖3.4B）。兩組的小鼠腹部均可摸到腫大的腫瘤塊，解剖后都可見腹部大量血性腹水，脾巨大腫瘤，肝可見多發(fā)巨大腫瘤。鏡下HE染色都可見大量大塊的肝癌組織，不同的是實驗組的小鼠肝轉移灶腫瘤內(nèi)跟對照組比浸潤的免疫細胞更少（圖3.4C）。兩組小鼠的荷瘤情況無明顯差異，兩組的肝重和脾重比例也無顯著差異（圖3.4C）。由此可見單獨阻斷I型干擾素作用并不會加速結直腸癌肝轉移的發(fā)生和生長，以致抵消poly+PDL1的治療作用，但阻斷I型干擾素是阻斷了聯(lián)合治療的途徑。而且對照組中更多的免疫細胞浸潤也證實了其他研究發(fā)現(xiàn)的抑制I型干擾素能抑制一部分免疫細胞的增殖和功能。圖3.4單獨使用IFNAR1抗體對小鼠不會增加肝轉移進程。


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