發(fā)布時間：2021-08-06 13:05

　　目前認為,關鍵激酶以及調控蛋白的折疊和降解失調與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關,分子伴侶通過整合蛋白質組（proteome）的折疊與降解機制在維持蛋白穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了至關重要的作用. HSP90等伴侶蛋白的異常高表達被認為是惡性腫瘤的標志,通過參與細胞生存以及凋亡途徑等關鍵蛋白的調節(jié),為腫瘤提供了生存優(yōu)勢. HSP90一方面與其他伴侶蛋白相互作用穩(wěn)定"客戶蛋白"的構象,另一方面還能夠輔助蛋白酶體途徑介導蛋白的降解.最近的研究提示, HSP90的乙�；确g后修飾是維持其功能的關鍵機制之一.組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）是重要的自噬受體,通過去乙�；蛹拥鞍祝╟ortactin）參與自噬體與溶酶體的融合.目前發(fā)現(xiàn), HDAC6通過降低HSP90的乙�；骄S持了HSP90分子伴侶的功能,保證客戶蛋白的穩(wěn)定折疊和成熟釋放;同時, HDAC6還作為HSP90的客戶蛋白,其活性也受到HSP90的調節(jié).因此,進一步研究HSP90與HDAC6的交互作用可能為理解腫瘤細胞的分子伴侶如何協(xié)調蛋白折疊與自噬降解機制維持自身生存提供新的思路.本文總結了目前對HSP90以及HDAC6在蛋白折疊以及降解機制中的研究... 

【文章來源】：科學通報. 2020,65(36)北大核心EICSCD

【文章頁數(shù)】：12 頁

【部分圖文】：

(網絡版彩色)HDAC6參與HSP90的調控.HDAC6抑制HSP90的乙�；�,促進HSP90與客戶蛋白的結合,從而調控細胞增殖轉移相關途徑蛋白的折疊;當抑制HDAC6時,HSP90過度乙酰化,增強了HSP90與其抑制劑17-AAG(tanespimycin)的相互作用,減弱了HSP90與ATP結合的能力,從而影響HSP90的蛋白折疊.一部分錯誤折疊的蛋白經蛋白酶體途徑降解清除,而另一部分蛋白因過度堆積形成毒性聚集體導致細胞凋亡

HDAC6通過調控HSP90的乙�；接绊慔SP90客戶蛋白的表達.研究表明,在缺乏HDAC6的小鼠胚胎成纖維細胞中乙�；腍SP90水平升高,這些細胞中的糖皮質激素受體功能受損,作為HSP90客戶蛋白的雄激素受體也在HDAC6抑制后蛋白表達下調[35,36].HDAC6表達的減少還影響了另一種HSP90客戶蛋白HIF-α(hypoxia inducible factor-1)的穩(wěn)定性[37].癌癥相關信號通路EGFR-RAS-RAF-MEK誘導HDAC6在Ser1035位的磷酸化,當抑制HDAC6阻斷這一途徑促使白血病細胞和肺癌細胞中的HSP90乙�；�,并抑制HSP90與ATP結合,使其與客戶蛋白的相互作用喪失或減弱[38,39].研究表明,HDAC6介導的HSP90去乙�；梢越Y合并保護這些癌蛋白免受蛋白酶體的降解[40].同時,HDAC6可以調節(jié)HSP90介導的VEGF受體的穩(wěn)定,血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,V E G F R)在腫瘤生長和血管生成中起關鍵作用,HDAC6的敲除會導致HSP90的客戶蛋白VEGFR降解[41].癌癥相關的轉錄因子β-cantenin也與HDAC6和HSP90相關.PKCα(protein kinase Cα)通過磷酸化HDAC6增強HDAC6去乙�；�-cantenin的活性,β-cantenin的去乙�；С制浜宿D位與抗病毒基因表達[42].有證據(jù)證明,HSP90活性在維持PKCα磷酸化中起著重要作用,HSP90保護PKCα不受HSP70/HSC70依賴性蛋白酶體途徑參與的降解[43].此外,HSP90有助于LFP、突變體AKT、c-KIT(v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog)、白血病標記蛋白WT1(Wilms tumor protein)和P53突變體的折疊與穩(wěn)定性[44～47].有關白血病細胞的研究表明,HDAC6調節(jié)HSP90的乙�；瘡亩{節(jié)BCR-ABL融合蛋白和FLT3-ITD的蛋白酶體降解[48].在急性髓細胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中,G蛋白偶聯(lián)受體激酶2(G protein-coupled receptor kinases 2,GRK2)與HSP90相關,而GRK2可磷酸化HDAC6從而激活α-tubulin[49].由此可見,HDAC6與HSP90之間的翻譯后修飾關系影響著癌癥的發(fā)生發(fā)展,腫瘤的增殖、侵襲轉移,進而有可能導致癌癥藥物的耐受.2 HDAC6-HSP90調控自噬途徑

最近的研究發(fā)現(xiàn),HSP90也參與了細胞自噬中多個關鍵分子的調控.例如,自噬抑制途徑AKT/m TOR(mammalian target of rapamycin)中的AKT蛋白、自噬相關蛋白Beclin1、Ulk1(unc-51 like autophagy activating kinase 1)以及LAMP2A(lysossomal associated protein2A)等均作為HSP90的客戶蛋白,受HSP90的調控[62～65].過表達HSP90AA1顯著降低了AKT和m TOR的磷酸化水平,導致PI3K/AKT/m TOR途徑受到抑制,進而上調細胞自噬,導致骨肉瘤細胞產生化療耐受[66].非小細胞肺癌中,HSP90抑制劑ganetespib通過下調HSP90的非典型客戶蛋白ATG7(autophagy-related gene 7)的表達抑制自噬[67].另外,HDAC6-HSP90-VCP-HSF1復合體也參與了自噬的調控.當HDAC6識別錯誤折疊蛋白與其結合時,該復合物解離,解離出的VCP(valosin-containing protein)不僅是錯誤折疊蛋白降解的調節(jié)劑,同時VCP利用其ATP酶活性解離HSP90-HSF1復合物,釋放的HSF1(熱休克因子)誘導熱休克因子與HSP90轉錄,促進客戶蛋白折疊并激活HSP基因促進細胞存活(圖4)[47,52,68].以上研究提示,探討HDAC6-HSP90之間的交互作用可能成為靶向自噬治療腫瘤的潛在途徑,有望幫助我們更全面地理解蛋白降解途徑在腫瘤細胞存活、增殖以及轉移中的作用.3 HDAC6-HSP90介導腫瘤增殖轉移


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