血管新生是腫瘤發(fā)生發(fā)展中一個重要的病理特征,抗血管新生已經成為腫瘤治療研究的一大熱點.目前抗血管新生的策略主要是應用血管新生刺激因子拮抗劑或血管新生抑制因子,以抑制腫瘤異常增加的血管新生.相比于血管新生刺激因子拮抗劑,內源性血管新生抑制因子展現(xiàn)出更好的治療前景,但是其分子機制還有待進一步闡明.內源性血管新生抑制因子包括兩類,一類是前體蛋白的水解片段,如人纖溶酶原K5（plasminogen kringle 5,K5）、血管抑素（angiostatin/kringle 1～4）、內皮抑素（endostatin）等;另一類是細胞分泌性的蛋白質,如色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor, PEDF）、激肽釋放酶結合蛋白（kallikrein-binding protein, KBP）、抗凝血酶（antithrombin）等.本文主要以本課題組研究的PEDF, KBP和K5為例,分別介紹其生物學功能、抗腫瘤血管新生機制及應用前景等方面的研究進展,希望這些研究能夠為未來腫瘤抗血管新生治療提供借鑒. 

【文章來源】：中國科學:生命科學. 2020,50(10)北大核心CSCD

【文章頁數】：13 頁

【部分圖文】：

血管新生類型示意圖.A:靜息狀態(tài)的血管;B:芽生型血管新生及Dll4/Notch介導的Tip cell/Stalk cell分化;C:套疊型血管新生示意圖

1971年,美國外科醫(yī)生Folkman[17]提出“腫瘤的生長和轉移均依賴于新生血管的形成”,如果能抑制血管新生,便可“餓死腫瘤”,并且首次提出“血管新生是促血管生成因子與血管生成抑制因子失衡所導致的”,且該平衡失調假說已被大量研究所證實[3,18],為血管新生的研究和治療奠定了基礎(圖2).常見的內源性刺激因子有血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)等,以及低氧狀態(tài)下HIF-1α轉錄上調的血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor VEGFR)、金屬蛋白酶家族(metal matrix proteinase MMPs)等;常見的內源性抑制因子見上文(1.2節(jié)).刺激因子和抑制因子之間的平衡,精細地調控血管新生在生物發(fā)育的早期,組織器官的形成需要大量的新生血管為其提供營養(yǎng),此時血管新生刺激因子在平衡中占主導地位;發(fā)育完全以后,除了傷口愈合、女性月經周期等生理情況外,血管處于靜息狀態(tài),血管新生抑制因子與刺激因子處于平衡,也可能存在抑制因子高表達的情況;但是在某些病理情況下,如糖尿病視網膜病、直徑>3 mm的腫瘤,會出現(xiàn)局部缺氧,包括本課題組在內的研究已證實[19],低氧(hypoxia)會誘導血管內皮生長因子VEGF等血管新生刺激因子高表達,同時減少PEDF的生成,平衡被打破從而出現(xiàn)病理性的血管新生.幾乎所有的新生血管豐富的實體瘤(solid tumor)都有VEGF及其受體的高表達;在實驗性角膜、視網膜血管增生動物模型和相應的病人中均檢測到VEGF的高表達和內源性抑制因子PEDF、KBP的低表達[19].血管新生抑制因子的研究對于防治腫瘤生長轉移及其他血管增生相關疾病有重要的臨床轉化意義.2 內源性血管新生抑制因子通常在腫瘤組織中表達下調

【參考文獻】：
期刊論文
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碩士論文
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本文編號：3222039