腫瘤免疫治療是一種新型的癌癥治療方法。然而,現(xiàn)階段腫瘤免疫療法的臨床響應率低等問題嚴重制約了其進一步應用。其根本原因在于腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境限制了T細胞的抗腫瘤活性,而腫瘤組織代謝改變在腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成過程中起關鍵作用。本文重點總結了通過調控腫瘤的有氧糖酵解、氨基酸代謝和脂肪酸代謝增強T細胞的抗腫瘤活性。最后,提出當前腫瘤代謝調控研究方面仍然存在的問題,并對納米載體在腫瘤代謝領域的發(fā)展前景進行了展望。 

【文章來源】：應用化學. 2020,37(09)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：8 頁

【部分圖文】：

高增殖細胞中的基本代謝途徑(左),谷氨酰胺抑制的MC38癌細胞代謝途徑(中)和谷氨酰胺抑制的效應CD8+ T細胞代謝途徑(右)示意圖[33]。 版權所有2019,Science

精氨酸是一種半必需氨基酸,補充精氨酸可以減少腫瘤蛋白質的合成,并通過對腫瘤的識別和增強抗腫瘤反應來抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。 研究發(fā)現(xiàn),精氨酸代謝在T細胞激活和調節(jié)免疫反應中具有重要作用[34]。 骨髓源性抑制細胞是誘發(fā)腫瘤T細胞抑制的主要介質[35],其產生的精氨酸酶I增加了L-精氨酸的代謝,從而抑制了T細胞的抗腫瘤活性[36]。 Norian等[37]也發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤調節(jié)樹突狀細胞通過L-精氨酸代謝抑制CD8+ T細胞抗腫瘤活性。 在臨床研究中,聚乙二醇化精氨酸脫氨酶(ADI-PEG 20)可以分解精氨酸,在精氨酸營養(yǎng)不良性癌癥的得到了廣泛的應用,并且具有良好的耐受性。 因為很多癌細胞缺乏用于合成精氨酸的精氨琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase),而正常細胞不缺乏這種酶(圖3)。 Brin等[38]發(fā)現(xiàn)ADI-PEG 20在小鼠黑色素瘤模型和結腸癌模型中均可誘導腫瘤T細胞浸潤,并作為單一藥物或與PD-1抗體聯(lián)合抑制腫瘤生長。 Geiger等[39]也發(fā)現(xiàn)提高L-精氨酸水平可誘導活化T細胞的整體代謝變化,包括從糖酵解轉變?yōu)檠趸姿峄?并促進具有更高生存能力和抗腫瘤活性的中樞記憶樣細胞的生成。 文中確定了3種轉錄調節(jié)因子,它們能感應L-精氨酸水平并促進T細胞存活。 因此,細胞內L-精氨酸濃度直接影響T細胞的代謝適應度、生存能力和抗腫瘤活性。除谷氨酰胺和精氨酸外,很多其他氨基酸代謝對腫瘤也有一定影響,如腫瘤一碳代謝途徑。腫瘤細胞通過絲氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等代謝產生含一個碳原子的基團,并利用它們合成重要的代謝前體,為生物合成提供能量和碳原子,以及調控轉錄水平和mRNA表達等。 Ron-Harel等[40]揭示了線粒體的生物起源和蛋白質組重建可以促進一碳代謝用于T細胞活化,而抑制線粒體一碳代謝則會損害T細胞存活和抗原特異性T細胞豐度。 因此,其他氨基酸的代謝對于T細胞抗腫瘤活性的影響也至關重要。

脂肪酸可以儲能,也可以分解供能,并且作為合成生物膜和信號分子的主要物質促進腫瘤細胞增殖。 脂肪酸代謝作為腫瘤細胞代謝的一種重要途徑,其來源主要為內源性從頭合成[41]。 目前,脂肪酸代謝失調被認為是包括乳腺癌在內的許多癌癥惡性轉化的一個標志[42],脂肪酸氧化也是前列腺癌主要的生物能量供應途徑[43]。 Clement等[44]發(fā)現(xiàn)脂肪細胞胞外囊泡會攜帶酶和脂肪酸刺激黑色素瘤細胞的脂肪酸氧化和遷移,因此脂肪細胞和腫瘤細胞之間存在代謝合作(圖4)。 Pearce等[45]發(fā)現(xiàn)通過調節(jié)脂肪酸代謝可以增強CD8+ T細胞的記憶效應。 Pacella等[46]發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中Tregs依賴于脂肪酸代謝來補充能量。 在小鼠結腸癌模型中,腫瘤浸潤Tregs內脂肪酸積累,而且脂肪酸合成促進了腫瘤內Tregs擴張,抑制T細胞抗腫瘤活性。 Zhang等[47]發(fā)現(xiàn)在小鼠黑色素瘤模型中,當CD8+ T細胞同時處于低糖和低氧環(huán)境時會增加脂肪酸分解,提高其延緩腫瘤進展的能力,并且聯(lián)合PD-1抗體可以獲得更好的抗腫瘤效果。 Zhang等[48]也在肥胖小鼠乳腺癌腫瘤模型中通過使用脂肪酸氧化抑制劑抑制脂肪酸氧化,從而增強CD8+ T細胞功能,抑制乳腺癌的發(fā)展。3 結論和展望

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3106776