大多進展期惡性腫瘤五年存活率較低。若能盡早識別、診斷并進行干預,可極大地提高患者的生存率。在癌癥的進展過程中,通常會存在一個惡化前的臨界狀態(tài)。這個階段很難被發(fā)現,但該階段分割了癌癥的平穩(wěn)期和進展期。該時期提供了一個臨床治療的時間窗口,為藥物研究提供重要線索。然而,如何從混雜的癌癥臨床數據中識別這個重要階段仍然是一個挑戰(zhàn)。在本研究中,我們成功地建立了一種基于單樣本節(jié)點熵的算法模型,并進行了對公開的TCGA癌癥RNA測序數據的挖掘。綜合整個過程,研究結果如下:（1）本研究利用基因間相互作用網絡構成的信號傳遞網絡,在已有的動態(tài)網絡生物標志物計算框架的基礎上,基于信息學中的熵的概念建立了一種新型的單樣本模型。該模型預期能夠基于單個癌癥樣本的時間序列數據找到惡化前的關鍵時期,挖掘推動疾病越過該臨界時期的生物學機制;（2）本研究通過在模擬數據數據集中驗證了模型的可用性。同時,在4個癌癥隊列數據中我們確認了癌癥發(fā)展的臨界時期以及臨界時期對病人生存率的關聯(lián);（3）本研究還與差異分析的結果進行了對比分析,發(fā)現利用節(jié)點熵挖掘的核心基因大多在重要的癌癥相關信號通路中占據上游,而同通路中的差異基因則存在于下游... 

【文章來源】：華南理工大學廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數】：85 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

單樣本節(jié)點熵的詳細構建方法及其應用

華南理工大學碩士學位論文22第3章結果與分析3.1模型可用性評估如圖3-1所示，利用在方法中設計的16節(jié)點小網絡，我們對本研究設計的模型進行了最基礎的可用性驗證。根據預期，在參數p=0時，單樣本節(jié)點熵的模型應當能夠檢測到系統(tǒng)臨界點的到來。在實際的數值實驗中，我們也成功得到了與預期一致的結果，如圖3-2a和圖3-2b所展示的，我們既能夠在理論臨界值到來時靈敏地檢測到節(jié)點熵得分曲線的陡增，還能夠在小網絡中得到一個局部的高熵子網絡。能夠觀測到局部網絡的熵的得分迅速增加，是因為當系統(tǒng)接近臨界點時，這個局部網絡中的節(jié)點在這個以強烈的集體波動的方式在劇烈波動。這種臨界點的顯著變化，即使在如此微小的網絡中，我們的模型也能準確地檢測到這種顯著的變化，從而定量地提供了一個識別臨界點即將到來的分數。此外，從圖3-2b可以看出，當系統(tǒng)處于臨界點之前和臨界點之后的狀態(tài)時，局部網絡的熵得分均處于較低水平，表示該局部網絡沒有大的信號波動，但是在臨界時期，該局部網絡的動態(tài)就發(fā)生了明顯的變化。因此，數值模擬模型說明本研究中建立的方法能夠準確地檢測到網絡系統(tǒng)處于臨界過渡狀態(tài)時的預警信號。圖3-1數值實驗驗證網絡

第3章結果23圖3-2單樣本節(jié)點熵模型地可用性驗證因此，通過自行設計的小型模擬基因互作網絡，本研究中的方法在數值實驗中成功地進行了驗證，這足以充分說明本研究建立的模型的可用性。因此，下面就需要對實際TCGA數據進行分析，以量化識別可能存在的臨界時期以及挖掘癌癥發(fā)展中的發(fā)揮重要作用的核心基因。3.2多種癌癥惡化前臨界時期識別在數值模擬實驗之后，為了驗證單樣本節(jié)點熵方法在確定疾病發(fā)生或惡化前的臨界狀態(tài)的有效性。我們將本研究中建立的模型應用在四個不同的腫瘤隊列數據集上。如圖3-3中所示，本研究成功地在每一個種類的TCGA癌癥隊列數據中都檢測到了臨界點，這樣的結果再次證明了本研究設計的模型的可用性，它能夠基于轉錄組隊列數據成功識別癌癥臨床發(fā)展時期中的臨界點。這意味著，在常規(guī)的癌癥研究中，我們可能忽視了在癌癥發(fā)展過程中存在的這樣隱藏的關鍵時期，這也是采用隱馬爾可夫來建立模型的優(yōu)勢，它使得我們能夠求解出這樣的隱藏的時序狀態(tài)的傳遞鏈。在本研究的結果中，使用TNM分期作為時間點時，我們識別出的臨界點分別處于食道癌臨床分期的ⅢA期,頭頸部鱗狀細胞癌臨床分期的II期，直腸腺癌臨床時期的III期，以及子宮體子宮內膜癌臨床時期的IIB期。我們注意到，根據美國癌癥聯(lián)合會給出的臨床參考手冊，這些臨界時期均對應了重要的臨床意義[54]。具體來說，食道癌的IIIA期被認為腫瘤原發(fā)部位浸潤了纖維膜，以及出現了1-2個區(qū)域的淋巴結轉移；頭頸部鱗狀細胞癌的II期被認為已經出現超過2mm的深度浸潤或者出現神經周圍浸

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Therapeutic strategies for the costimulatory molecule OX40 in T-cell-mediated immunity[J]. Yu Fu,Qing Lin,Zhirong Zhang,Ling Zhang.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2020(03)
[2]Targeting ERK,an Achilles’ Heel of the MAPK pathway,in cancer therapy[J]. Feifei Liu,Xiaotong Yang,Meiyu Geng,Min Huang.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018(04)
[3]CKS2在結直腸癌中的表達和臨床意義[J]. 葉光耀,俞旻皓,鐘鳴.  胃腸病學. 2013(03)



本文編號：3084084