腫瘤細胞通過抑制線粒體自噬從而維持異常線粒體積累,這會增強腫瘤細胞糖酵解途徑（Warburg effect,瓦伯格效應）,然而這一機制目前依然不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)PPARδ含有LIR（LC3結(jié)合區(qū)域）結(jié)構(gòu)域。免疫沉淀分析發(fā)現(xiàn)PPARδ-LIR結(jié)構(gòu)域能綁定LC3B。此外,PPARδ-LIR結(jié)構(gòu)域能促進腫瘤細胞葡萄糖攝入,這與PPARδ-LIR結(jié)構(gòu)域抑制線粒體自噬相關蛋白表達有關。相反,PPARδ基因沉默或PPARδ/Y42R突變體能減輕這一現(xiàn)象。PPARδ抑制腫瘤細胞線粒體自噬,從而促進腫瘤生長,主要研究結(jié)果如下:1、PPARδ含有LIR結(jié)構(gòu)域,PPARδ-LIR結(jié)構(gòu)域綁定LC3B,而突變體PPARδ/Y42R能減輕這一現(xiàn)象。2、PPARδ增加葡萄糖的吸收、消耗以及乳酸的釋放,相反其突變體PPARδ/Y42R能減弱PPARδ這一作用。3、PPARδ增加線粒體蛋白COXⅡ、Tom20表達水平和線粒體DNA含量,即PPARδ抑制線粒體自噬,而突變體PPARδ/Y42R不抑制線粒體自噬。4、蛋白免疫印跡分析發(fā)現(xiàn)PPARδ抑制線粒體自噬相關蛋白PINK1、Park2的表達。相反,PPARδ基因沉默... 

【文章來源】：江蘇大學江蘇省

【文章頁數(shù)】：79 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

哺乳動物自噬途徑概述[68]

PPAR 通過抑制線粒體自噬增強腫瘤細胞的瓦伯格效應細胞中的其他線粒體融合，從而允許帶有野生型 DNA 的線粒體通過共享來彌補突變線粒體的缺陷[81, 82]。融合使線粒體通過共享構(gòu)件來彌補彼此，從而在壓力面前保持能量輸出。然而，當達到一定的損傷閾值時，線粒通過自噬而被徹底消除。分裂除了調(diào)節(jié)線粒體的形態(tài)和促進線粒體的運輸會將受損最嚴重的線粒體分離開來，以維護線粒體網(wǎng)絡的健康。線粒體的融合無形中維護了細胞正常的能量代謝，維持了內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

常的線粒體介導線粒體質(zhì)量監(jiān)控途徑，以保持細胞器種群的保真度。Park至解偶聯(lián)的線粒體以及和 Parkin 介導的自噬都需要 PINK1 的活性。事實沒有線粒體解偶聯(lián)的情況下，PINK1 的異位表達或?qū)嶒炚T導 PINK1 在線的積累[102]足以誘導 Parkin 易位和線粒體自噬。最近相關研究報道 NIX 能鼠胚胎成纖維細胞中 Parkin 易位和 Parkin 所介導的線粒體自噬[103]。由 P集后引發(fā)的線粒體自噬被認為涉及 Parkin 介導的線粒體底物泛素化；確rkin 所具備的 E3 泛素連接酶活性可以促進其轉(zhuǎn)移至線粒體表面[104]。此外CP 誘導解偶聯(lián)后，Parkin 泛素化線粒體底物[104-108]，線粒體底物被泛素 位賴氨酸（Lys）處出現(xiàn)多聚泛素鏈[107, 108]，而這些鏈通常與信號有關，體降解無關。與此同時，泛素結(jié)合的適配體 p62 在 Parkin 介導泛素化后線粒體上，p62 不僅通過和其他 p62 分子結(jié)合聚集泛素化蛋白質(zhì)，還能通3 結(jié)合將泛素化貨物募集至自噬體。經(jīng)過一系列的蛋白互作和信號轉(zhuǎn)導實自噬途徑清除細胞內(nèi)受損或衰老的線粒體。


本文編號：2986249