原發(fā)灶不明惡性腫瘤(Cancer of unknown primary,CUP)是指無(wú)法確定原發(fā)位置的轉(zhuǎn)移性腫瘤。腫瘤的轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞從原發(fā)位置通過(guò)侵入循環(huán)系統(tǒng),轉(zhuǎn)移到其他身體部位并繼續(xù)生長(zhǎng)的過(guò)程。找到CUP原發(fā)位置有助于確定更有效的治療方案,對(duì)于改善患者的預(yù)后具有重要的意義。傳統(tǒng)的檢測(cè)手段包括臨床、影響和病理檢查等,僅能確定50%~80%患者的原發(fā)位置,剩余20%~50%的患者仍然無(wú)法確定原發(fā)灶,亟待更有效的手段出現(xiàn)。DNA甲基化是一種重要的基因修飾方式,甲基化水平具有組織特異性,有助于確定腫瘤的原發(fā)位置。機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以從大量的甲基化數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)規(guī)律,依此對(duì)未知的樣本進(jìn)行分類(lèi),因此適用于甲基化腫瘤溯源問(wèn)題。本研究通過(guò)對(duì)比和評(píng)估,選取合適的甲基化特征和機(jī)器學(xué)習(xí)模型構(gòu)建了腫瘤溯源分類(lèi)器。首先,本文收集了TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中31種腫瘤的450K甲基化數(shù)據(jù),進(jìn)行數(shù)據(jù)過(guò)濾和特征篩選后,使用主成分分析、非負(fù)矩陣分解和奇異值分解三種方法進(jìn)行了降維,然后使用8種機(jī)器學(xué)習(xí)模型(LASSO、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、線(xiàn)性判別、K近鄰、決策樹(shù)、樸素貝葉斯)分別構(gòu)建了分類(lèi)器并進(jìn)行了評(píng)估。我們發(fā)現(xiàn)LASSO和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類(lèi)效果最好,在5折交叉驗(yàn)證中分別達(dá)到了96.77%和96.76%的精確度。我們使用來(lái)自GEO的10種癌癥甲基化數(shù)據(jù)對(duì)前文訓(xùn)練的模型進(jìn)行了評(píng)估,發(fā)現(xiàn)LASSO在獨(dú)立測(cè)試集上取得了91.97%的精確度,驗(yàn)證了模型的效果。在此基礎(chǔ)上,本研究對(duì)比了甲基化水平、基因表達(dá)水平(mRNA)、小RNA(miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)作為特征集建立LASSO分類(lèi)器的精確度,發(fā)現(xiàn)甲基化水平訓(xùn)練的分類(lèi)器效果最好。為了改進(jìn)模型,篩選出分類(lèi)能力最強(qiáng)的探針集合,提高訓(xùn)練效率,本文提出了一種新的探針排序方式——Maximum F-statistic Maximum Distance(MFMD),該方法將探針的F統(tǒng)計(jì)量和與其余探針的平均歐氏距離進(jìn)行加權(quán)平均。根據(jù)MFMD排序的前5000個(gè)探針建立的LASSO精度達(dá)到了95.05%。基于前文構(gòu)建的8種分類(lèi)器,我們搭建了甲基化腫瘤溯源平臺(tái)CUPtracer(http://cuptracer.i-sanger.com/)。CUPtracer基于web.py框架搭建,提供了常用甲基化分析軟件結(jié)果的格式轉(zhuǎn)換工具和郵件提醒服務(wù)。CUPtracer所有模型的參數(shù)均已進(jìn)行優(yōu)化,用戶(hù)無(wú)需對(duì)參數(shù)進(jìn)行設(shè)置。CUPtracer為沒(méi)有編程基礎(chǔ)的研究者提供了便捷的腫瘤溯源分析途徑�？傊�,本研究使用甲基化數(shù)據(jù)構(gòu)建了準(zhǔn)確度較高的CUP腫瘤溯源分類(lèi)器,并搭建了甲基化腫瘤溯源平臺(tái),為今后的CUP研究提供了思路和工具。
【學(xué)位單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R73
【部分圖文】：

圖 2-1 top 5000 探針建立的分類(lèi)器準(zhǔn)確度95%置信區(qū)間表 2-12 探針數(shù)量與精確度探針數(shù)量 LASSO精確度 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)精確度700 90.22%±1.05% 90.38%±0.77%1000 92.19%±1.08% 90.84%±0.73%5000 96.05%±1.15% 94.75%±1.37%10000 96.20%±1.05% 94.21%±0.95%將基于 MFMD 方法排序的前 1000 個(gè)探針?biāo)诨蚴褂?DAVID6.8 進(jìn)行GO 功能注釋?zhuān)?2-13 列出了 Count 在 10 以上且 P 值小于 0.1 的部分 GOterm。其中多個(gè)基因已有文獻(xiàn)表明與各種癌癥相關(guān)。Cao 等人發(fā)現(xiàn) LTBP1 基因與肝細(xì)胞癌的早期病變有關(guān)[19]。而 GDF5 參與了乳腺癌 MCF-7 細(xì)胞中 TGF 依賴(lài)性的血管再生過(guò)程，抑制 GDF5 的表達(dá)會(huì)引起該過(guò)程的紊亂[20]。JAG1 基因

溯源 web 服務(wù)器（CUPtracer）。式Ptracer 將格式規(guī)定為 5 列的 bed 文件，示例如圖 3-1 所示。其chr”的染色體編號(hào)，第二列是起始位置，第三列是終止位置甲基化的 reads 數(shù)，第五列是測(cè)序深度。其中，HM450K 甲基是單個(gè)的 CpG 位點(diǎn)，因此第二列和第三列一般相差 1。第四列現(xiàn)缺失值，缺失值以“NA”表示，這些含有缺失值的行會(huì)在除。在后續(xù)的分析中，實(shí)際使用的是甲基化水平的 Beta 值，這種格式是因?yàn)椴⒉皇撬械募谆椒治鲕浖伎梢缘玫侥艿玫郊谆?reads 數(shù)和測(cè)序深度，因此 CUPtracer 將在數(shù)據(jù) Beta 值。

圖 3-2 CUPtracer 分析流程r 使用 web.py 框架，整個(gè) web server 的架構(gòu)如圖 3-數(shù)據(jù)并選擇模型，網(wǎng)頁(yè)端 web 服務(wù)器向 controller 提的 job ID 返回到頁(yè)面。Controller 在 mongo 數(shù)據(jù)庫(kù)中上傳文件的地址、選擇的模型和任務(wù)提交時(shí)間，并，然后向 ToolAgent 發(fā)起計(jì)算任務(wù)。ToolAgent 分為其中 tool 負(fù)責(zé)在計(jì)算節(jié)點(diǎn)上調(diào)用 CUPtracer 計(jì)算程責(zé)將 tool 投遞到計(jì)算集群上，并監(jiān)控任務(wù)的運(yùn)行狀新投遞一個(gè)任務(wù)，最多會(huì)重新投遞三次，如果四次息。Controller 在 mongo 數(shù)據(jù)庫(kù)中新建記錄時(shí)，會(huì)得
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本文編號(hào)：2886066