1研究目的通過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)合臨床試驗(yàn),深入探討芪冬頤心口服液對(duì)惡性腫瘤患者化療后心臟毒性的保護(hù)作用,明確其的保護(hù)作用機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ),以及對(duì)化療后心氣虛證的改善作用,借以發(fā)展和創(chuàng)新化療藥物心臟毒性的中醫(yī)藥防治理論與內(nèi)涵,指導(dǎo)中醫(yī)藥干預(yù)化療藥物心臟毒性臨床應(yīng)用。2研究方法2.1基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)一:選取90只雄性BALB/c小鼠隨機(jī)分為6組:空白對(duì)照組、阿霉素模型組、右丙亞胺陽(yáng)性藥組、芪冬頤心口服液10ml/kg劑量組(臨床等效劑量)、芪冬頤心口服液25ml/kg劑量組、芪冬頤心口服液50ml/kg劑量組,每組15只。BALB/c小鼠空白對(duì)照組及阿霉素模型組給予蒸餾水灌胃,芪冬頤心口服液各劑量組給予不同劑量的芪冬頤心口服液灌胃。給藥7天后,右丙亞胺陽(yáng)性藥組腹腔注射右丙亞胺200mg/kg。一小時(shí)后除空白對(duì)照組外,其余5組均腹腔注射阿霉素15mg/kg,再飼養(yǎng)14天。觀察指標(biāo):①心功能相關(guān)指標(biāo):第14天監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)各組小鼠超聲心動(dòng)圖、心電圖、心肌酶水平并記錄。通過(guò)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)各組小鼠超聲心動(dòng)、心電圖變化情況及心肌酶活性,評(píng)價(jià)芪冬頤心口服液對(duì)ADM心臟毒性心功能的保護(hù)作用。②心肌細(xì)胞損傷及凋亡相關(guān)指標(biāo):造模第14天取小鼠心臟進(jìn)行心肌組織HE染色、TUNEL凋亡檢測(cè)、心肌組織凋亡蛋白caspase3/9、Bcl-2、Bax的westernblot分析并記錄,探討芪冬頤心口服液對(duì)ADM心肌細(xì)胞損傷及凋亡的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)二:選取90只S180荷瘤小鼠隨機(jī)分為6組:腫瘤對(duì)照組、阿霉素組(阿霉素1mg/kg)、芪冬頤心口服液10ml/kg與阿霉素聯(lián)合用藥組、芪冬頤心口服液25ml/kg與阿霉素聯(lián)合用藥組、芪冬頤心口服液50ml/kg與阿霉素聯(lián)合用藥組、陽(yáng)性對(duì)照組(右丙亞胺200mg/kg),每組15只。正常對(duì)照組、阿霉素治療組灌胃給予純凈水;芪冬頤心口服液各組灌胃給予不同劑量的芪冬頤心口服液;陽(yáng)性對(duì)照組腹腔注射右丙亞胺200mg/kg。連續(xù)給藥7天停藥,再注射阿霉素12天。觀察指標(biāo):①抑瘤率相關(guān)指標(biāo):第7天、第9天、第12天動(dòng)態(tài)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)各組小鼠腫瘤長(zhǎng)軸、短軸長(zhǎng)度以及瘤重。通過(guò)動(dòng)態(tài)檢測(cè)小鼠腫瘤體積及重量變化,探討芪冬頤心口服液對(duì)阿霉素抑瘤作用的影響。②心功能相關(guān)指標(biāo):造模前、造模第12天監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)各組小鼠超聲心動(dòng)圖、心電圖、心肌酶水平并記錄。通過(guò)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)各組小鼠超聲心動(dòng)、心電圖變化情況及心肌酶活性,評(píng)價(jià)芪冬頤心口服液對(duì)ADM心臟毒性心功能的保護(hù)作用。③心肌細(xì)胞損傷及凋亡相關(guān)指標(biāo):第12天取小鼠心臟進(jìn)行心肌組織HE染色、TUNEL凋亡檢測(cè)、心肌組織凋亡蛋白caspase3/9、Bcl-2、Bax的westernblot分析并記錄,探討芪冬頤心口服液對(duì)ADM心肌細(xì)胞損傷及凋亡的保護(hù)作用。2.2臨床研究采用中央隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)方法,將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的惡性腫瘤化療后心氣虛證的患者通過(guò)中央隨機(jī)分為芪冬頤心口服液組、生脈飲組。芪冬頤心口服液組(試驗(yàn)組)服用吉林通化白山藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的中成藥芪冬頤心口服液(人參、麥冬、黃芪、茯苓、金銀花、淫羊藿、紫石英、龜甲、生地、郁金、桂枝、丹參、炒枳殼),每次2支,每日3次。生脈飲組(對(duì)照組)服用同仁堂股份有限公司生產(chǎn)的中成藥制劑生脈飲(黨參、麥冬、五味子),每次1支,每日3次。干預(yù)14天統(tǒng)計(jì)相關(guān)治療結(jié)果。對(duì)比不同訪視點(diǎn)的心氣虛證相關(guān)癥候積分,觀察芪冬頤心口服液對(duì)惡性腫瘤化療后心氣虛證相關(guān)指標(biāo)的影響,探討芪冬頤心口服液對(duì)惡性腫瘤化療后心氣虛證的改善作用。3研究結(jié)果3.1基礎(chǔ)研究3.1.1心功能指標(biāo)研究結(jié)果實(shí)驗(yàn)一:①超聲心動(dòng)圖:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液組與給藥劑量依賴(lài)性地提高左室橫軸縮短率、心臟射血分?jǐn)?shù)、舒張期左室容積;芪冬頤心口服液50ml/kg組與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);右丙亞胺組心功能水平升高,與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。②心電圖:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液組呈劑量依賴(lài)性的降低心電圖S-T段,增加心率,與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);芪冬頤心口服液50ml/kg組與右丙亞胺組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。③心肌酶:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液劑量依賴(lài)性地降低小鼠血清LDH、CK、AST檢測(cè)值,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);右丙亞胺組降低心肌酶活性?xún)?yōu)于芪冬頤心口服液各劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。實(shí)驗(yàn)二:①超聲心動(dòng)圖:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液組與給藥劑量依賴(lài)性地提高左室橫軸縮短率,心臟射血分?jǐn)?shù),舒張期左室容積及左室實(shí)際重量LV Mass(AW);芪冬頤心口服液50ml/kg組與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);右丙亞胺組心功能水平升高,與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。②心電圖:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液組呈劑量依賴(lài)性的降低心電圖S-T段,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);右丙亞胺組顯著降低心電圖S-T段,與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);實(shí)驗(yàn)各組對(duì)小鼠心率無(wú)影響。③心肌酶:芪冬頤心口服液劑量依賴(lài)性地降低小鼠血清LDH、CK、AST檢測(cè)值,兩組比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);芪冬頤心口服液50ml/kg組降低LDH、CK作用優(yōu)于右丙亞胺組組(p0.01)。3.1.2心肌細(xì)胞損傷及凋亡指標(biāo)研究結(jié)果:①TUNEL檢測(cè):阿霉素可以誘導(dǎo)正常小鼠/荷瘤小鼠心肌細(xì)胞凋亡,芪冬頤心口服液劑量依賴(lài)性的減少心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量。②Westernblot檢測(cè):阿霉素組凋亡蛋白caspase3/9的表達(dá)顯著增加,促凋亡蛋白Bax表達(dá)增加,抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)降低;芪冬頤心口服液可以劑量依賴(lài)性的降低凋亡蛋白caspase3/9的表達(dá),增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)。3.1.3抑瘤作用研究結(jié)果.:第12天,阿霉素組小鼠腫瘤長(zhǎng)軸、短軸長(zhǎng)度明顯下降,瘤重明顯下降,與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);芪冬頤心口服液25ml/kg與阿霉素合用組、芪冬頤心口服液50ml/kg與阿霉素合用組,小鼠腫瘤長(zhǎng)軸、短軸、瘤重明顯下降,與對(duì)照組、阿霉素組比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。3.2臨床研究3.2.1試驗(yàn)組組內(nèi)單癥候積分指標(biāo)對(duì)比結(jié)果:試驗(yàn)組在用藥后心悸、乏力、氣短、汗出、失眠均有改善。乏力癥狀積分:訪視點(diǎn)一及后續(xù)訪視點(diǎn)與基線對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);汗出、失眠單癥狀積分統(tǒng)計(jì),訪視點(diǎn)二及訪視點(diǎn)三與基線對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);心悸、氣短單癥狀積分統(tǒng)計(jì),訪視點(diǎn)三與基線對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。3.2.2組間單癥候積分指標(biāo)對(duì)比結(jié)果:①單癥候積分改善情況研究結(jié)果:氣短、乏力、汗出單癥狀積分改善情況,試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);失眠單癥狀積分改善方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);心悸積分改善方面,兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。②單癥候有效性研究結(jié)果.:乏力、汗出方面,試驗(yàn)組有效性顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);氣短、失眠方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);心悸方面,兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.3.3組間總積分指標(biāo)對(duì)比結(jié)果:兩組間在基線及各訪視點(diǎn)總積分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);兩組總積分改善情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.3.4兩組癥候積分線性變化趨勢(shì)分析結(jié)果:①兩組各單項(xiàng)癥狀積分、總積分,以訪視時(shí)間為變化因素,均呈顯著性下降趨勢(shì)(P0.01);②氣短、乏力積分變化曲線,兩組間對(duì)比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);③心悸、汗出、失眠積分變化曲線,量組間對(duì)比,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);④兩組總積分變化曲線,組間對(duì)比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01)。3.3.5安全性指標(biāo):試驗(yàn)組安全性指標(biāo)試驗(yàn)前后對(duì)比,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4研究結(jié)論4.1基礎(chǔ)研究:芪冬頤心口服液對(duì)阿霉素具有增效減毒作用。芪冬頤心口服液可以劑量依賴(lài)性的改善阿霉素心臟毒性相關(guān)心功能減低(包括左室短軸縮短率(FS%),心臟射血分?jǐn)?shù)(EF%),舒張期左室容積(LVVd)、左室實(shí)際重量(LV Mass)、收縮末期左室容積(LVVs))、心電圖異常(包括心率減慢、ST-T段改變)、心肌酶升高(LDH、CK、AST)、心肌細(xì)胞損傷及凋亡(包括Caspase3、Caspase9、Bcl-2、Bax表達(dá)異常);芪冬頤心口服液50ml/kg組與右丙亞胺在阿霉素的心臟保護(hù)作用方面基本一致;芪冬頤心口服液與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用,具有協(xié)同抑瘤作用,優(yōu)于阿霉素單獨(dú)應(yīng)用。4.2臨床研究:芪冬頤心口服液可以有效改善化療藥物心臟毒性相關(guān)心氣虛證,對(duì)乏力癥狀改善效果最有效、快速,在5天內(nèi)即具可見(jiàn)顯著的改善效果;對(duì)氣短、汗出、失眠、心悸的癥狀改善均具有顯著效果。芪冬頤心口服液對(duì)于化療后血小板計(jì)數(shù)方面具有一定的潛在改善作用。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R730.5
【部分圖文】：

（ｐ＜０．０Ｔ）。逡逑３．邋２心肌功能檢測(cè)結(jié)果逡逑實(shí)驗(yàn)各組心肌功能檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖２邋（組圖）。逡逑ｃｏｎｔ邐邐邐ＤＯＸ＋ＱＤ１０（ｍ＿逡逑ＢＢＢ邋ｌｕｉｉｉ邋ＩｂＭ邋ｉｉｉｉｉｉ逡逑ｍｍｒｎＭＢＳＢｔｉ邋V邋ｚ邋Vｙ邋V邋ｖ，逡逑ＤＯＸ＋２５（ｍｌ／ｋｇ）邐ＤＯＸ＋５０（ｍｌ／ｋｇ）邐ＤＯＸ＋ＤＥＸ逡逑１２９ｉ逡逑ＥＩ９９邋W邋＞＂■■■１咄逡逑＾邋＾逡逑圖２．實(shí)驗(yàn)各組小鼠心肌功能檢測(cè)結(jié)果逡逑注：與祺型對(duì)照組比較，Ｖａ頌逡逑圖２表明：①阿霉素降低小鼠左室短軸縮短率（ＦＳ％），心臟射血分?jǐn)?shù)（ＥＦ％），逡逑舒張期左室容積（ＬＶＶｄ）及左室實(shí)際重量（ＬＶ邋Ｍａｓｓ）。但對(duì)收縮末期左室容積（ＬＶＶｓ）逡逑無(wú)顯著影響。②芪冬頤心口服液組與給藥劑量依賴(lài)性地提高左室橫軸縮短率（ＦＳ％），逡逑心臟射血分?jǐn)?shù)（ＥＦ％），舒張期左室容積（ＬＶＶｄ）。其中，與模型對(duì)照組比較，逡逑５０ｍｌ／ｋｇ組作用顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ｐ＜％仍）。但對(duì)左室實(shí)際重量（ＬＶ邋Ｍａｓｓ逡逑（ＡＷ））無(wú)作用。③與模型組比較，陽(yáng)性藥組對(duì)左室短軸縮短率（ＦＳ％），心臟射血分逡逑４７逡逑

逡逑３．３心電圖檢測(cè)結(jié)果逡逑實(shí)驗(yàn)各組小鼠心電圖檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖３、圖４邋（組圖）。逡逑ｔｏｔ邐ＤＯＸ邋Ｄ０＿１＿ｇｌ邐．逡逑ｕ－ｉ－ｉ邐ｈＩ邋＊邋ｉｌｉ邋ｉｉｉｉｉ逡逑＿＿邐＿＿邋＿ＥＸ邋曬曬楩＂曬邋ｊ１邋ｊ｜ｌｌｌｌ逡逑／邋／／邋／／／逡逑圖３．實(shí)驗(yàn)各組小鼠心電圖檢測(cè)結(jié)果邐圖４．實(shí)驗(yàn)各組心率與ＳＴ段統(tǒng)計(jì)結(jié)果逡逑注：與祺型對(duì)照組峨，Ｖａ仍；ｗ逡逑上述結(jié)果表明：①阿霉素組小鼠心電圖Ｓ－Ｔ段顯著異常，心率減慢。②芪冬頤心逡逑口服液各劑量組呈依賴(lài)性的降低或恢復(fù)心電圖Ｓ－Ｔ段，增加心率，芪冬頤心口服液逡逑５０ｍｌ／ｋｇ優(yōu)于陽(yáng)性藥對(duì)照組。逡逑３．邋４血清心肌酶檢測(cè)結(jié)果逡逑各組小鼠血清心肌酶（ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ）檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖５（組圖）。逡逑１０００－．邋■＞00■逡逑Ｋ翁＋邐Ｋ翁＋逡逑人。＋７邐Ｗ邋ｆ邐Ｗ邋ｆ逡逑圖５．小鼠血清心肌三海檢測(cè)結(jié)果逡逑注：與模型對(duì)照組比較，＜７５，逡逑上圖所示，阿霉素組小鼠血清ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ活力明顯升高，芪冬頤心口服液劑量逡逑依賴(lài)性地降低小鼠血清ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ檢測(cè)值，兩組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（；？似仍）。逡逑陽(yáng)性藥對(duì)照組降低心肌酶活性?xún)?yōu)于芪冬頤心口服液各劑量組仍）。逡逑３．邋５心肌病理學(xué)觀察逡逑實(shí)驗(yàn)各組心肌病理片見(jiàn)圖６邋（組圖）。逡逑４８逡逑

逡逑３．３心電圖檢測(cè)結(jié)果逡逑實(shí)驗(yàn)各組小鼠心電圖檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖３、圖４邋（組圖）。逡逑ｔｏｔ邐ＤＯＸ邋Ｄ０＿１＿ｇｌ邐．逡逑ｕ－ｉ－ｉ邐ｈＩ邋＊邋ｉｌｉ邋ｉｉｉｉｉ逡逑＿＿邐＿＿邋＿ＥＸ邋曬曬楩＂曬邋ｊ１邋ｊ｜ｌｌｌｌ逡逑／邋／／邋／／／逡逑圖３．實(shí)驗(yàn)各組小鼠心電圖檢測(cè)結(jié)果邐圖４．實(shí)驗(yàn)各組心率與ＳＴ段統(tǒng)計(jì)結(jié)果逡逑注：與祺型對(duì)照組峨，Ｖａ仍；ｗ逡逑上述結(jié)果表明：①阿霉素組小鼠心電圖Ｓ－Ｔ段顯著異常，心率減慢。②芪冬頤心逡逑口服液各劑量組呈依賴(lài)性的降低或恢復(fù)心電圖Ｓ－Ｔ段，增加心率，芪冬頤心口服液逡逑５０ｍｌ／ｋｇ優(yōu)于陽(yáng)性藥對(duì)照組。逡逑３．邋４血清心肌酶檢測(cè)結(jié)果逡逑各組小鼠血清心肌酶（ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ）檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖５（組圖）。逡逑１０００－．邋■＞00■逡逑Ｋ翁＋邐Ｋ翁＋逡逑人。＋７邐Ｗ邋ｆ邐Ｗ邋ｆ逡逑圖５．小鼠血清心肌三海檢測(cè)結(jié)果逡逑注：與模型對(duì)照組比較，＜７５，逡逑上圖所示，阿霉素組小鼠血清ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ活力明顯升高，芪冬頤心口服液劑量逡逑依賴(lài)性地降低小鼠血清ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ檢測(cè)值，兩組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（；？似仍）。逡逑陽(yáng)性藥對(duì)照組降低心肌酶活性?xún)?yōu)于芪冬頤心口服液各劑量組仍）。逡逑３．邋５心肌病理學(xué)觀察逡逑實(shí)驗(yàn)各組心肌病理片見(jiàn)圖６邋（組圖）。逡逑４８逡逑

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 郭連英;王菊美;安菊巖;楊紅敏;田敬榮;李曉敏;何新梅;;炙甘草湯聯(lián)合含阿霉素新輔助化療方案治療乳腺癌療效及對(duì)心臟功能的影響[J];現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志;2017年35期

2 李佳;胡榮;;含聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星的R-CHOP方案治療老年初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2018年01期

3 江靜;魏輝;侯俊明;肖剛;;右丙亞胺對(duì)合并2型糖尿病胃癌患者表柔比星化療的心肌保護(hù)作用[J];江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2017年06期

4 史九波;;Tei指數(shù)聯(lián)合血清超敏肌鈣蛋白T(hs-cTnT)檢測(cè)對(duì)乳腺癌患者化療所致心臟毒性早期預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值[J];藥品評(píng)價(jià);2017年21期

5 曹余彥;古燦基;郭錦全;;右丙亞胺用于乳腺癌術(shù)后化療所致患者心肌損害的有效性和安全性[J];實(shí)用癌癥雜志;2017年10期

6 陳恕之;祁小明;錢(qián)德元;員寶娟;;參芪扶正注射液預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性臨床觀察[J];實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志;2017年09期

7 王蕊;杜曉峰;羅宙紅;;紫杉醇藥物化療對(duì)合并糖尿病的惡性腫瘤患者的心電損傷[J];實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志;2017年05期

8 張駿;羅曉麗;楊小利;王紅勇;;芪冬頤心口服液治療老年病毒性心肌炎臨床研究[J];中國(guó)藥業(yè);2017年04期

9 朱思來(lái);王晶;譚靜;徐丹;呂雪燕;;多普勒心肌組織成像評(píng)價(jià)柔紅霉素對(duì)急性白血病患兒左心功能的影響[J];數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志;2017年02期

10 劉頌玉;王玲;陳婕;陳劍瓊;;二維和三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評(píng)價(jià)蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)乳腺癌患者心臟毒性的對(duì)比研究[J];實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志;2017年03期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 于彩娜;芪附湯及其拆方干預(yù)阿霉素心臟毒性的藥效學(xué)與作用機(jī)制研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2828132