目的:乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一,嚴重威脅著女性的健康。ASCO最新數(shù)據(jù)報告,2016年美國有240,000的女性被診斷乳腺癌,有40,000患者因乳腺癌死亡。中國癌癥流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,2015年我國被診斷乳腺癌的患者人數(shù)為272,400人,死亡人數(shù)為70,700人。盡管手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療的應(yīng)用提高了乳腺癌患者的無疾病生存率和總生存率,但是還有很大比例的患者面臨腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及耐藥的風險。因此,深入探討乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的分子機制,探索乳腺癌的耐藥原因,尋找能夠預(yù)測疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥的生物標志物,對改善乳腺癌的疾病轉(zhuǎn)歸及抵抗有效藥物的耐藥至關(guān)重要。袢狀核酸內(nèi)切酶1(Flap endonuclease-1,FEN1)作為一種結(jié)構(gòu)特異性的核酸酶,具有5'-flap核酸內(nèi)切酶(FEN)、缺口依賴性核酸內(nèi)切酶(GEN)和5'核酸外切酶(EXO)的活性,在岡崎片段的成熟、堿基切除修復(fù)、端粒穩(wěn)定性的維持、凋亡誘導(dǎo)的DNA降解、三核苷酸重復(fù)序列以及停止復(fù)制叉的重啟等多個DNA復(fù)制和修復(fù)過程中扮演重要角色。有報道證實FEN1多態(tài)性改變和基因突變,能夠使其DNA復(fù)制和修復(fù)等生物學功能出現(xiàn)缺陷或者喪失,從而引發(fā)基因組不穩(wěn)定和癌癥的發(fā)生。此外,很多研究發(fā)現(xiàn)FEN1的高表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)FEN1在多種腫瘤組織其表達顯著高于癌旁組織,過表達FEN1能夠使正常乳腺上皮向腫瘤表型轉(zhuǎn)化,并且FEN1的高表達能夠增強乳腺癌細胞和胃癌細胞增殖,與乳腺癌的組織學分級和前列腺癌Gleason評分增高一致,說明FEN1高表達在腫瘤惡變和增殖中發(fā)揮重要作用。還有一些單中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)FEN1高表達與乳腺癌、卵巢癌、胃癌的T分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化差等不良預(yù)后因素相關(guān),并且與無疾病生存期和總生存縮短相關(guān),說明FEN1高表達在腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后中同樣具有至關(guān)重要的作用。但是,目前FEN1在腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮的作用和機制尚不明確,FEN1對腫瘤的預(yù)后意義也沒有大樣本、多中心的研究證實,所以深入研究FEN1對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的影響和其疾病預(yù)后價值,對于了解腫瘤的轉(zhuǎn)移機制和尋找有效的腫瘤標志物具有重要意義。耐藥是腫瘤治療過程中常見而棘手的問題,而內(nèi)分泌治療的耐藥是激素受體陽性乳腺癌患者預(yù)后差的一個重要因素。既往有研究發(fā)現(xiàn)FEN1表達水平的增高在雌激素相關(guān)的乳腺癌和子宮癌最明顯,并且FEN1能夠直接與ERα相互作用,增強ERα與ERE的DNA轉(zhuǎn)錄功能,同時雌激素能夠?qū)EN1表達進行調(diào)控,說明FEN1與雌激素、ERα和ERE之間存在潛在的相互作用。此外還有研究初步發(fā)現(xiàn)FEN1的高表達與替莫唑胺、順鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物的耐藥相關(guān),抑制FEN1的表達可以增加抗腫瘤藥物的敏感性,但是這些研究都局限于MTT、細胞周期分析等現(xiàn)象層面,沒有對FEN1導(dǎo)致的耐藥進行深入的機制探討和說明,并且FEN1對于他莫昔芬敏感性的影響也無相關(guān)報道。所以,了解FEN1對他莫昔芬療效的影響,為逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌耐藥提供新的思路和研究基礎(chǔ)。本研究首先利用在線數(shù)據(jù)庫oncomine數(shù)據(jù)平臺和Kaplan Meimer plotter生存分析公共數(shù)據(jù)庫更加全面、客觀地評價FEN1 mRNA表達與乳腺癌患者的臨床病理學參數(shù)、臨床結(jié)局、分子分型和生存中的相關(guān)性和價值,并用本中心乳腺癌組織芯片驗證。通過細胞實驗證實FEN1參與三陰性乳腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移和ER陽性乳腺癌細胞對他莫昔芬的耐藥,并且對FEN1促轉(zhuǎn)移和介導(dǎo)他莫昔芬耐藥的分子機制進行了深入的探究,并且通過生存分析發(fā)現(xiàn)FEN1高表達是乳腺癌患者不良預(yù)后的生物標志物。上述研究結(jié)果為進一步認識FEN1新的生物學作用提供理論基礎(chǔ)。材料與方法:1.采用倒置熒光顯微鏡觀察細胞形態(tài)及慢病毒轉(zhuǎn)染效率2.構(gòu)建沉默F(xiàn)EN1的化學合成siRNA和過表達FEN1基因的真核質(zhì)粒表達載體。3.構(gòu)建靶向沉默和過表達FEN1基因的慢病毒表達載體,建立穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的乳腺癌細胞系HCC1937、MDA-MB-231、MCF-7和T47D。4.采用Transwell法測定細胞遷移能力。5.采用MTT法測定細胞活力。6.采用集落形成實驗觀察處理前后細胞克隆的形成。7.動物實驗建立乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型,研究敲除及過表達FEN1表達對乳腺癌細胞肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)的影響。8.HE及免疫組化染色檢測裸鼠肺組織標本中乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移及FEN1表達。9.采用Western blot檢測FEN1,PTEN,p-AKT,AKT,p-ERK,ERK和GAPDH蛋白的表達。10.采用Real-time PCR技術(shù)檢測PTEN的mRNA表達水平及microRNA-26b-5p的表達水平。11.采用Gene Chip m RNA和miRNA Array檢測敲減FEN1前后乳腺癌細胞系中mRNA和microRNA表達譜。12.采用Lipofectamine2000試劑瞬時轉(zhuǎn)染FEN1的siRNA和過表達質(zhì)粒,以及轉(zhuǎn)染microRNA-26b-5p-mimic和microRNA-26b-5p-inhibitor。13.免疫組化檢測乳腺癌組織芯片中FEN1、pAKT、pERK的表達。14.GEO數(shù)據(jù)集采用下載并進行差異性表達分析。15.所有數(shù)據(jù)采用3次獨立實驗結(jié)果,以均值±標準差(±s)進行表示。采用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計學分析。組間比較采用t檢驗,P0.05有統(tǒng)計學意義。結(jié)果:1、FEN1高表達與乳腺癌患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和三陰分子分型相關(guān)。Oncomine數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)FEN1 mRNA在乳腺癌組織表達高于乳腺正常組織,FEN1 mRNA表達與乳腺癌臨床病理學參數(shù)的關(guān)系結(jié)果顯示,FEN1表達水平與組織學分級正相關(guān),隨著分級的增加而增高,在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N+)和遠處轉(zhuǎn)移(M+)的乳腺癌患者中高表達;FEN1表達與乳腺癌患者臨床結(jié)果的關(guān)系結(jié)果顯示,FEN1在發(fā)生3、5年腫瘤復(fù)發(fā)患者中mRNA表達高于無復(fù)發(fā)的患者,在術(shù)后1、3、5年出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中FEN1 mRNA表達高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者,在術(shù)后1年出現(xiàn)死亡的乳腺癌患者中FEN1 mRNA表達高于未死亡的患者;通過多個數(shù)據(jù)集的meta分析,結(jié)果顯示FEN1 mRNA在三陰性乳腺癌中的表達高于非三陰乳腺癌患者。上述結(jié)果提示,FEN1高表達與乳腺癌患者的不良預(yù)后的臨床病理學參數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和三陰性乳腺癌的分子分型密切相關(guān)。2、FEN1 mRNA高表達與乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。在線數(shù)據(jù)庫Kaplan Meier plotte分析結(jié)果顯示FEN1高表達乳腺癌患者的RFS、DMFS和OS顯著縮短,FEN1高表達對ER陽性乳腺癌患者和ER陽性接受他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者的RFS、DMFS和OS的影響更為明顯,在三陰性乳腺癌患者生存分析未見陽性結(jié)果。以上結(jié)果說明,FEN1 mRNA高表達與乳腺癌患者,尤其是ER陽性和接受他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療的ER陽性乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。3、FEN1蛋白高表達與三陰性乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)。對本中心乳腺癌組織芯片進行FEN1蛋白免疫組化染色,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FEN1蛋白在三陰乳腺癌分子分型的表達高于非三陰的患者。三陰性乳腺癌亞組分析中,FEN1的高表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、更短的無遠處轉(zhuǎn)移生存期和總生存期顯著相關(guān)。以上結(jié)果提示,FEN1高表達是三陰性乳腺癌發(fā)生疾病復(fù)發(fā)和死亡的生物標志物。4、FEN1促進三陰性乳腺癌細胞的遷移和轉(zhuǎn)移。應(yīng)用慢病毒表達載體建立沉默和過表達FEN1基因的穩(wěn)轉(zhuǎn)三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB-231和HCC1937,Transwell實驗證實沉默F(xiàn)EN1降低細胞的遷移能力,MDA-MB-231細胞平均遷移率降至59.4±5.11%(p0.05),HCC1937細胞平均遷移率降至44.33±9.97%(p0.05);過表達FEN1增強細胞遷移能力,MDA-MB-231細胞平均遷移率上升至127.1±11.41%(p0.05),HCC1937細胞平均遷移率上升至206.31±16.27%(p0.05)。動物實驗建立乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型,將沉默和過表達FEN1基因及相應(yīng)對照組MDA-MB-231細胞經(jīng)裸鼠尾靜脈注射,8周后,分別計數(shù)四組實驗動物的肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù),結(jié)果顯示NC-KD FEN1組肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)計算平均值為18.8±4.87,KD-FEN1組為5.6±2.3,(P0.05);計數(shù)NC-OE FEN1組肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)計算平均值為29.8±2.68,OE-FEN1組為67.8±13.16,(P0.05)。體外實驗和體內(nèi)實驗結(jié)果均提示沉默F(xiàn)EN1降低三陰性乳腺癌細胞遷移及轉(zhuǎn)移,過表達FEN1促進三陰性乳腺癌細胞遷移及轉(zhuǎn)移。5、FEN1依賴于PTEN/PI3K/AKT通路促進三陰性乳腺癌細胞的遷移。為了研究FEN1促進三陰性乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制,我們對敲減FEN1前后的乳腺癌細胞系MDA-MB-231進行mRNA表達譜芯片,GO分析和Pathway分析提示MAPK通路和PI3K通路變化最為明顯。對77例三陰性乳腺癌患者組織芯片進行FEN1、pAKT、pERK免疫組織化學染色進行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)FEN1與pAKT正相關(guān)(r=0.42,p=0.002),與pERK無顯著相關(guān)性(r=0.12,p=0.72)。通過Western blot方法檢測沉默和過表達FEN1基因的乳腺癌細胞系MDA-MB-231中pERK和pAKT的變化情況,結(jié)果提示沉默F(xiàn)EN1后p AKT減少,過表達FEN1后的p AKT增多;而沉默或是過表達FEN1后,pERK無變化,我們推測FEN1可能是通過PI3K/AKT信號通路來影響三陰性乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。為了驗證以上推論,我們在過表達FEN1的細胞系中給予Akt抑制劑LY294002(20ng/ul),結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制p AKT能夠抵消過表達FEN1后細胞遷移能力的增加,說明FEN1依賴PI3K/AKT通路促進三陰性乳腺癌細胞的遷移。進一步對PI3K/AKT通路的抑制分子PTEN的表達進行檢測,結(jié)果顯示FEN1能夠負調(diào)控PTEN蛋白的表達,Realtime PCR檢測沉默和過表達FEN1后,PTEN的mRNA水平無變化。以上結(jié)果提示,FEN1抑制PTEN的表達,活化AKT通路促進三陰性乳腺癌細胞遷移,而FEN1對PTEN表達的影響可能來自于轉(zhuǎn)錄后水平。6、FEN1通過miR-26b-5p/PTEN/AKT促進三陰性乳腺癌細胞的遷移。miRNAs是基因轉(zhuǎn)錄后修飾的重要途徑,我們推測FEN1可能是通過調(diào)控miRNA的表達實現(xiàn)抑制PTEN的表達。通過敲除FEN1前后的MDA-MB-231進行miRNAs芯片分析和生物信息學預(yù)測靶向PTEN的miRNAs,并且用Realtime PCR和Western blot方法驗證FEN1是通過miR-26b-5p調(diào)控PTEN促進三陰性乳腺癌遷移。以上結(jié)果提示miR-26b-5p在FEN1介導(dǎo)的三陰性乳腺癌細胞遷移過程中起到關(guān)鍵的作用,FEN1通過miR-26b-5p負調(diào)控PTEN介導(dǎo)三陰性乳腺癌細胞的遷移。7、FEN1參與他莫昔芬耐藥。下載GEO數(shù)據(jù)庫中有關(guān)他莫昔芬耐藥的乳腺癌數(shù)據(jù)庫,發(fā)現(xiàn)FEN1mRNA表達在他莫昔芬耐藥細胞中高于他莫昔芬敏感細胞,提示FEN1對他莫昔芬耐藥的過程中可能發(fā)揮作用。我們進一步用細胞實驗證明MCF7和T47D過表達FEN1后,乳腺癌細胞對他莫昔芬敏感性降低;敲除FEN1后,他莫昔芬敏感性增加。以上結(jié)果提示FEN1參與了ER陽性乳腺癌患者他莫昔芬的耐藥。結(jié)論:1.FEN1的高表達與乳腺癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移和三陰性分子分型相關(guān)。2.FEN1促進三陰性乳腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。3.FEN1通過mi R26b-5p/PTEN/AKT促進三陰性乳腺癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。4.FEN1在他莫昔芬耐藥的乳腺癌細胞系中高表達,與他莫昔芬耐藥相關(guān)。5.FEN1高表達是他莫昔芬的療效預(yù)測指標。
【學位單位】：中國醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R737.9
【部分圖文】：

中國醫(yī)科大學博士學位論文括分泌的、激酶、膜和已知基因-藥物靶點，這些對促進新的生物標志物和治療靶點的 發(fā) 現(xiàn) ， 對 侵 襲 性 乳 腺 癌 ， 特 別 是 轉(zhuǎn) 移 。 運 用 oncomine 數(shù) 據(jù) 庫 平 臺（https://www.oncomine.com/resource/login.html ）查找乳腺癌相關(guān)數(shù)據(jù)庫，分析 FEN1在乳腺癌組織中 mRNA 水平表達，篩選的限定條件為"Analysis Type: Cancer vs.Normal Analysis"，檢索參數(shù)為 p < 0.01，fold change>2，gene rank 為 top 5%; "CancerType: Breast Cancer; Clinical Outcome: Metastatic Event Status & Patient TreatmentResponse & Recurrence Status & Sample Recurrence Status & Survival Status;Molecular Subtype : Biomarker; Sample Type : Clinical Specimen; Data Type:mRNA" ，檢索參數(shù)為 p < 0.05 ，fold change>1.5。統(tǒng)計結(jié)果以 box plot 的形式輸出（圖 1）。

2.3.3 乳腺癌標本收集及乳腺癌組織芯片制作409 例病理標本取自 1998 年至 2008 年于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院手術(shù)的乳腺癌患者，409 例病理標本包括乳腺組織 35 例、乳腺癌組織 315 例、淋巴結(jié)反應(yīng)性增生 29 例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌 30 例，本研究在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會進行備案。將 409 例乳腺癌組織標本制作成組織芯片（技術(shù)上由上海芯超生物科技有限公司提供）（圖 2），簡要制作步驟如下：存檔蠟塊經(jīng)病理專家復(fù)診及組織定位后，應(yīng)用組織陣列儀在空白的受體蠟塊上鉆孔(直徑1mm)，然后在原始蠟塊上穿刺，每個石蠟標本取兩點(直徑為 1mm)，放入受體蠟塊孔內(nèi)，直至將所有組織標本全部種植于受體蠟塊中，制作成陣列塊；應(yīng)用切片機連續(xù)切片，厚度為 4 微米；撈片，烤片后，再次由病理科教授進行審查確認，證實每個腫瘤樣本均為乳腺癌標本，并對病理組織學類型進行會診，制作成可供免疫組化染色使用的組織芯片數(shù)張。

圖 5Oncomine 數(shù)據(jù)庫分析 FEN1 與乳腺癌分子分型的相關(guān)性A．FEN1 mRNA 高表達與 ER 陰性正相關(guān)，B．FEN1mRNA 高表達與三陰性正相關(guān).2應(yīng)用在線數(shù)據(jù)Kaplan Meier plotter分析FEN1 mRNA表達與乳腺癌患者預(yù)后利用在線數(shù)據(jù)庫Kaplan Meier plotter對FEN1在乳腺癌患者中的預(yù)后進行分析。部乳腺癌患者的生存分析結(jié)果顯示，F(xiàn)EN1 高表達患者的 RFS 縮短（HR=1.69，<1E-16），DMFS 縮短（HR=1.38，p=0.0018），OS 縮短（HR=1.6，p=0.00011）（圖）；ER 陽性乳腺癌患者的生存分析結(jié)果顯示，F(xiàn)EN1 高表達患者的 RFS 縮短HR=1.64，p=3.3E-8），DMFS 縮短（HR=1.76，p=0.0023），OS 縮短（HR=2.15，=0.00038）（圖 7）；ER 陽性接受他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者生存分析果顯示，F(xiàn)EN1 高表達患者的 RFS 縮短（HR=1.73，p=0.00055），DMFS 縮短HR=1.97，p=0.012），OS 縮短（HR=1.59，p=0.29）（圖 8）；三陰性乳腺癌患者生

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8 楊得娟;乳腺癌細胞分解利用脂肪細胞來源的脂質(zhì)促進自身惡性發(fā)展的研究探討[D];重慶醫(yī)科大學;2017年

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10 劉鵬英;Prohibitin對雌激素受體陽性乳腺癌中雄激素受體表達調(diào)控的研究[D];南方醫(yī)科大學;2018年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 張艾潔;黃芩苷對高侵襲性乳腺癌的作用及分子機制研究[D];重慶醫(yī)科大學;2017年

2 于鶴;同一觀察者對乳腺癌Ki67免疫組化檢測結(jié)果判讀重復(fù)性研究[D];昆明醫(yī)科大學;2018年

3 董程程;EZH2相互作用蛋白在乳腺癌細胞中功能研究[D];桂林醫(yī)學院;2018年

4 張恒t@;ING3過表達對乳腺癌細胞生物學特性影響[D];昆明醫(yī)科大學;2018年

5 楊德春;血尿酸水平與乳腺癌臨床相關(guān)性研究[D];昆明醫(yī)科大學;2018年

6 陳婉;阿霉素及其納米載藥系統(tǒng)在敏感及耐藥乳腺癌中的抗癌作用及機制研究[D];浙江大學;2016年

7 陳趣;IL-6R mRNA對卵巢癌、肺癌和乳腺癌的預(yù)后作用研究[D];蘇州大學;2018年

8 謝逸;1,25(OH)_2D_3通過調(diào)節(jié)Ras表達干預(yù)乳腺癌細胞增殖、凋亡的實驗研究[D];湖南師范大學;2018年

9 杜佩云;MiR-296-5p/GAB對雌激素信號通路的調(diào)節(jié)及功能研究[D];福建農(nóng)林大學;2015年

10 黃竹媛;MRI聯(lián)合USPIO示蹤技術(shù)對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期發(fā)現(xiàn)的實驗研究[D];山西醫(yī)科大學;2018年

本文編號：2816359