【摘要】：結直腸癌在全球惡性腫瘤的發(fā)病率位居第三位,同時也是死亡率排第四的惡性腫瘤。其發(fā)病情況有顯著的地區(qū)性差異,高發(fā)區(qū)主要集中在北美等發(fā)達國家。但近幾年隨著經濟的發(fā)展,人們的生活方式尤其是飲食結構的變化,全球結直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。結直腸癌的發(fā)病機制與環(huán)境、遺傳和慢性炎癥等多種因素有關,雖然在預防和治療方面取得了顯著成績,但仍有約20%的結直腸癌患者在診斷之初就發(fā)現伴有轉移。目前,結直腸癌復發(fā)和轉移的診斷及預防仍是一個主要難題,新的生物標志物的發(fā)現成為迫切的需要。SIRT1(Sirtuin1)是一類NAD+依賴的Ⅲ型去乙�；�,對組蛋白和非組蛋白都能產生作用。SIRT1對衰老、細胞分化和氧化應激都有影響,另外SIRT1在腫瘤發(fā)生中起重要作用。最近的研究表明SIRT1在某些腫瘤中高表達,但它在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用仍存在爭議。SIRT1可能通過抑制p53等抑癌基因而成為腫瘤促進基因,SIRT1也可能通過抑制一些癌基因或癌癥相關蛋白來起到抑制腫瘤的作用。我們的報道指出,SIRT1在體外和體內實驗中通過抑制mi R-15b-5p的轉錄抑制結直腸癌的轉移。其中的機制是:SIRT1通過去乙酰化AP-1蛋白,抑制其對mi R-15b-5p的轉錄激活;并且,mi R-15b-5p下游靶向抑制脂肪酸β氧化過程的限速酶ACOX1。SIRT1與ACOX1的表達在結直腸癌細胞和移植瘤組織中呈正相關,并且實驗結果顯示SIRT1過表達引起ACOX1表達升高,從而減弱了結直腸癌細胞的遷移和侵襲能力。總之,我們的研究證明了SIRT1/mi R-15b-5p/ACOX1軸在結直腸癌轉移中的作用,提出了一個治療轉移性結直腸癌的潛在靶點。
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.34
【圖文】：

SIRT1 抑制 miR-15-5p 轉錄的機制及其在結直腸癌轉移中的作用 第一章第一章 引言結直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）作為常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第三位，死亡率居于第四位，如圖 1[1]。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院/國家癌癥中心發(fā)表 2015 中國癌癥統(tǒng)計數據顯示我國結直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居前 5 位，其中新發(fā)病例 37.6 萬，死亡病例 19.1 萬，已成為嚴重危害中國人健康的疾病[2]。結直腸癌的發(fā)病率在國內如北京、上海等大城市已經達到甚至超過西方發(fā)達國家[3]。結直腸癌已經成為影響人民身心健康的常見病、多發(fā)病，給社會與家庭造成沉重的經濟負擔。

一章 SIRT1 抑制 miR-15-5p 轉錄的機制及其在結直腸癌轉移中的作得全面構建結直腸癌分子畸變圖譜成為可能。因此尋找結直腸癌的早期診斷物和新的治療靶點，具有重要的臨床價值和社會效益。沉默信息調節(jié)因子 2 相關酶 1（silent mating type information regulatiomolog-1,SIRT1）是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的第三類去乙酰[5]。SIRT1 是 Sir2 在哺乳動物中的同源性類似物，它在各種生物學過程中扮同的角色，如細胞凋亡，細胞生長，能量代謝，分化和腫瘤形成等，如圖 2[6-8其在腫瘤發(fā)生發(fā)展的進程中作用尚存爭議，成為近年來研究的熱點。

產物 pri-miNRNA，然后在 Drosha 和 DGCR8 酶的作用下，剪結構的 pre-miRNA，后者通過 exportin-5 從胞核運轉到胞質中，下被剪切為雙鏈互補的 RNA，雙鏈隨后解開，一條成為成一條則被降解，成熟 miRNA 整合到 miRISC（miRNA 誘導沉默物學作用[18]。miRNA 發(fā)揮作用需要與靶基因的 3’端非編碼區(qū)（全匹配的結合可使靶基因 mRNA 降解，而不完全匹配的結合則翻譯受到抑制，如圖 3[19]。miRNA 在腫瘤細胞的分化，增殖，發(fā)揮重要的作用[20]。然而，SIRT1 調控 miRNA 的轉錄及其相轉移中的作用尚未明確。的研究中。我們發(fā)現 SIRT1 能夠通過去乙�；缸饔靡种� miR而上調了結直腸癌細胞中 ACOX1 的水平，從而抑制結直腸癌的的數據提供了一種新穎的聯(lián)系——SIRT1 依賴的 miR-15b-5p 轉結直腸癌轉移提供了新的靶點。

【參考文獻】

相關期刊論文 前1條

1 陳萬青;張思維;曾紅梅;鄭榮壽;鄒小農;趙平;吳良有;李光琳;赫捷;;中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J];中國腫瘤;2014年01期

本文編號：2802743