發(fā)布時間：2020-08-21 17:18

【摘要】：癌細胞經(jīng)常逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)測,許多研究致力于研究利用免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的免疫療法。例如,免疫療法的熱點是用嵌合抗原受體基因工程或與配體-抗原適配體分子組合的細胞毒性T細胞(CAR-T細胞)。然而,由于無法關(guān)閉T細胞活性或要求小分子的高親和性,限制了 CAR-T細胞在臨床中的應(yīng)用。此前,我們報道使用2,4-二硝基苯-唾液酸將腫瘤細胞的糖萼共價結(jié)合“非自身”免疫原以抵抗腫瘤。位于糖萼末端的二硝基苯-唾液酸能成功招募抗體。二硝基苯-唾液酸在預(yù)先免疫產(chǎn)生二硝基苯(DNP)抗體的小鼠中能顯著抑制皮下黑素瘤和肺轉(zhuǎn)移。鑒于人體中高水平的天然抗DNP抗體,以及許多癌癥中存在廣泛的唾液酸化,二硝基苯-唾液酸提供了一種來重定向多種腫瘤的簡化的免疫療法,而無需借助預(yù)免疫。然而,它不僅在腫瘤表面富集,在正常組織(如心臟)也有滯留。為了克服二硝基苯-唾液酸的脫靶效應(yīng),我們引入了包封唾液酸類似物DNPSia的生物素化脂質(zhì)體作為有效的藥物輸送系統(tǒng)(DNPSia@LP@biotin),作為靶向腫瘤細胞的方法。本文分為三章,包括以下內(nèi)容:第一章,我們介紹了腫瘤的常規(guī)療法和免疫療法,特別是CAR-T細胞免疫療法。我們闡述了唾液酸在腫瘤免疫逃逸中的作用和我們課題組曾經(jīng)報道過的針對免疫系統(tǒng)重定向腫瘤的二硝基苯-唾液酸的免疫調(diào)節(jié)方法�；谀[瘤組織普遍存在的高通透性和滯留(EPR)效應(yīng)和廣泛的腫瘤細胞生物素受體(BR),我們闡述了可改善小分子藥物生物分布的有效的藥物輸送系統(tǒng)——生物素靶向脂質(zhì)體。第二章,我們制備了二硝基苯-唾液酸的類似物——免疫原性的唾液酸(DNPSia),相比原來的二硝基苯-唾液酸,新合成的分子的步驟得到優(yōu)化,產(chǎn)率明顯提高。隨后,我們將DNPSia包封于設(shè)計好的生物素靶向脂質(zhì)體(DNPSia@LP@biotin),并作用于體內(nèi)和體外實驗。體外細胞實驗證明,所設(shè)計和制備的靶向性脂質(zhì)體能夠很好的靶向生物素受體陽性細胞HeLa,MCF-7和A549,而對生物素受體陰性細胞NIH3T3沒有靶向性。小鼠體內(nèi)實驗證明,相比于游離的DNPSia,包封DNPSia的靶向性脂質(zhì)體能夠有效地改善藥物在小鼠體內(nèi)的生物分布,腫瘤/正常組織的藥物含量比明顯提高,小鼠腫瘤免疫效果得到改善。第三章,結(jié)語。綜上,基于腫瘤組織普遍存在EPR效應(yīng)和廣泛存在的生物素受體,本文引入有效的藥物輸送系統(tǒng)——生物素靶向的脂質(zhì)體對免疫原性的唾液酸DNPSia進行包封,對其在體內(nèi)的生物分布和免疫效果進行了探索并取得較好的效果。這對今后組內(nèi)其他腫瘤免疫調(diào)節(jié)藥物的腫瘤靶向提供了一種可供參考的的方法和方向。
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.3
【圖文】：

邐第一章緒論邐逡逑定的癌癥清除的效果，但正常細胞也被殺死，人體變得虛弱，經(jīng)過長期治療，晚逡逑期患者可能復(fù)發(fā)［２］。與之相比，利用免疫系統(tǒng)來治療癌癥的免疫療法在臨床顯示逡逑出顯著的長期療效，是目前癌癥研究的熱點［３－６］。逡逑１．２邋Ｔ細胞腫瘤免疫療法逡逑表達嵌合抗原受體的Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）的過繼轉(zhuǎn)移是腫瘤免疫治療焊逡逑接中相對較新但有前景的方法。嵌合抗原受體（ＣＡＲ；也稱為Ｔ－體或嵌合免疫受逡逑體）的概念最初是１５年前由Ｚｅｌｉｇ邋Ｅｓｈｈａｒ及其同事描述的逡逑■逡逑ａ邋ＣＡＲｒａｓｎｅ：

Ｆｉｇ．邋１．２邋Ｓｉａｌｉｃ邋ａｃｉｄ邋ａｓｓｉｓｔｅｄ邋ｔｕｍｏｒ邋ｉｍｍｕｎｅ邋ｅｖａｓｉｏｎ．逡逑唾液酸具有強大的免疫調(diào)節(jié)能力，唾液酸過表達似乎可以保護癌細胞系統(tǒng)的識別和根除，并限制了癌癥免疫治療的結(jié)果。使用細菌唾液酸酶中去除唾液酸大大增加了其免疫原性并阻礙了免疫活性小鼠的生長。［３（）重要的研究表明唾液酸在腫瘤免疫學(xué)中的重要作用，并將其定義為腫的潛在靶點。阻斷癌細胞中的唾液酸的表達，或?qū)⒎翘烊豢乖酝僖壕厶�，可以為腫瘤免疫治療鋪平道路。逡逑菌唾液酸酶從癌細胞中去除細胞表面的唾液酸增加了它們在混合淋中的免疫原性，并且在過去己經(jīng)探索過在癌癥患者中誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，唾液酸酶治療顯示使癌細胞在小鼠模型中具有免疫反應(yīng)性，這表明酸表達可以允許免疫系統(tǒng)根除癌細胞［３３］。逡逑多數(shù)細胞擁有一種特定的機制來從細胞質(zhì)中的前體碳水化ＩＶ物介成小５逡逑

的聚糖可以被標記。［４ｈ４３＇４４］在該策略中，用可透過細胞的唾液酸衍生物的代謝前逡逑體（過乙�；模危B氮基乙酰甘露糖胺（Ａｃ４ＭａｎＮＡｚ））孵育細胞，將其轉(zhuǎn)化逡逑為相應(yīng)的疊氮基唾液酸（ＳｉａＮＡｚ）并嵌入到細胞表面的聚糖中（圖１．３）。［４５－４６］逡逑然后，利用與成像探針偶聯(lián)的二氟化環(huán)辛炔（ＤＩＦＯ）試劑，使用無銅點擊化學(xué)反逡逑應(yīng)對疊氮唾液酸進行成像［４７］。該課題組為非天然唾液酸的代謝途徑提供了有價值逡逑的參考。然而，甘露糖衍生物是以一種自由擴散的方式進入生物體內(nèi)，使用全乙逡逑�；堑墓烟枪こ谭椒ň哂械图毎愋突蚪M織特異性，導(dǎo)致在動物的不同組織中逡逑表達Ｎ－�；僖核�，且代謝周期比較長，這導(dǎo)致代謝效率低，限制了該方法在腫逡逑瘤治療上的應(yīng)用。逡逑Ｓｃｈｅｍｅ邋ｆｏｒ邋ｍｅｔａｂｏｌｉｃ邋ｌａｂｅｌｉｎｇ邋ｏｆ邋ｓｉａｈ邋ｌａｔｅｃｌ邋ｇｌｙｃａｎｓ逡逑，士邋Ｉ邐．邐■逡逑ＡＳ0Ｃ＾ＯＡｃ邋0邐ｆ邐＇＾＊Ｆ0逡逑ＭａｎＮＡｃ邐ｓｉａｌｋａｃｉｄ邐Ｉ逡逑Ｂｅｎｏｚｚｉ，邋ｃｔ邋ａｌ邋Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，邋２０１２．１３（３）：３５３－３５７．逡逑圖１．３唾液酸化聚糖的代謝標記策略。逡逑Ｆｉｇ．邋１．３邋Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ邋ｌａｂｅｌｉｎｇ邋ｓｔｒａｔｅｇｙ邋ｏｆ邋ｓｉａｌｙｌａｔｅｄ邋ｇｌｙｃａｎｓ．逡逑６逡逑

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本文編號：2799642