【摘要】：鋅指E—盒結合蛋白1(ZEB1)作為一種鋅指蛋白類轉錄因子,越來越多的研究結果發(fā)現(xiàn)ZEB1在人類多種惡性腫瘤如結直腸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、胃癌中異常高表達。近年來我們在65.4%(72/110)的肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)中也發(fā)現(xiàn) ZEB1 高表達,且與 HCC 的發(fā)生、侵襲、轉移及術后早期復發(fā)等預后不良因素關系密切。有氧糖酵解(腫瘤細胞即便在供氧充足條件下仍傾向于利用糖酵解而非氧化磷酸化進行糖代謝的現(xiàn)象)作為惡性腫瘤最顯著的一種代謝重編程,其糖酵解酶的調控機制已然成為腫瘤基礎及臨床研究的熱門領域。然而在肝細胞癌中關于ZEB1與糖酵解酶之間的相互作用機理還不甚清楚,為此,我們抱著這個研究目的開展了以下一系列實驗。首先,我們構建了敲低ZEB1的肝癌細胞株,通過WB、RT-PCR及測定葡萄糖攝取和乳酸生成實驗,發(fā)現(xiàn)糖酵解途徑中第二個限速酶PFKM(PFK1的一種同工酶)的表達水平和糖酵解效率明顯下調;接著我們又在此細胞株的基礎上分別回補了相當于野生型細胞表達量的ZEB1和PFKM,再次通過上述實驗發(fā)現(xiàn)PFKM的表達水平和糖酵解效率均隨之上調。另外,ChIP實驗也證明了 ZEB1確實能夠與編碼PFKM基因的啟動子區(qū)域相結合。最后,通過一系列的體外細胞生物學功能實驗發(fā)現(xiàn)ZEB1的確可以通過調控PFKM的表達進而促進肝細胞癌的發(fā)生和轉移。綜上,我們對ZEB1通過調控PFKM促進肝細胞癌發(fā)生和轉移的分子機理進行了深入的研究,為肝癌的治療提供了新的思路。
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7
【圖文】：

增加其侵襲及轉移能力？。此外，研究表明ＺＥＢ１還能夠負調控ＨＵＧＬ２、Ｌｇｌ２、逡逑Ｃｒｕｍｂｓ３和ＰＡＴＪ等細胞極性相關分子及Ｔ－ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＬＡＭＣ２等粘附分子的表達逡逑［１１１４］（圖１．２）。也正是ＺＥＢ１通過對這一系列細胞粘附分子和極性分子的抑制，逡逑進而促進了腫瘤的侵襲與轉移。逡逑２逡逑

邐ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ邐ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ逡逑圖１．１邋ＺＥＢ１的結構和功能模式逡逑圖片來源于：Ｚｈａｎｇ邋Ｐ，Ｓｕｎ邋Ｙ，邋Ｍａ邋Ｌ．邋ＺＥＢ１：邋ａｔ邋ｔｈｅ邋ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ邋ｏｆ逡逑ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ邋ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，邋ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ邋ａｎｄ邋ｔｈｅｒａｐｙ邋ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ邋［Ｊ］，邋Ｃｅｌｌ邋Ｃｙｃｌｅ，逡逑２０１５，１４（４）：邋４８１－４８７．逡逑目前研究顯示大部分情況下，ＺＥＢ１對眾多腫瘤相關基因的表達發(fā)揮轉錄抑逡逑制作用。如研究最廣的是ＺＥＢ１通過其內部鋅指結構簇直接結合細胞粘附分子Ｅ－逡逑

本文編號：2772289