【摘要】：食管癌是全球最常見的第六大癌癥,其發(fā)病率我國最高,新確診的食管癌患者,每年有50%以上來自中國。食管癌預(yù)后極差,多數(shù)就診時已為中晚期,五年生存率僅10%左右~([1])。顯著的地域性分布差異性是食管癌流行病學的突出特征,高、低發(fā)區(qū)之發(fā)病率差異可達500倍。以河南省為例,河南北部的林州、安陽等地是中國也是世界食管癌發(fā)病率和病死率最高的地區(qū)~([2])。半個世紀以來,經(jīng)過數(shù)代腫瘤學臨床先輩與防治專家艱苦卓絕的攻關(guān)探索,在食管癌的診療與預(yù)防方面取得了舉世矚目的成績,但該腫瘤發(fā)病機制復(fù)雜,防治研究的工作非常艱巨,食管癌發(fā)生演進的分子機制亟待有所突破~([3])。組蛋白去甲基化酶GASC1,也稱KDM4C,鱗狀細胞癌擴增基因1(Gene Amplified in Squamous Cell Carcinoma 1,GASC1),最初是從低分化食管鱗狀細胞癌(ESCC)細胞系KYSE-150中克隆出來的一個高度擴增的基因~([4])。研究顯示,GASC1通過H3K9信號通路,對胚胎干細胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(如NANOG、NOTCH1、SOX2和OCT4等)進行轉(zhuǎn)錄后修飾,從而對于維持胚胎干細胞自我更新和分化潛能起至關(guān)重要的作用~([5,6])。食管鱗狀上皮正常情況下不斷自我更新,需要正常干細胞或早期祖細胞利用其高度增殖分化潛能,來維持食管粘膜不斷脫落與更新。癌癥干細胞(Cancer stem cells,CSCs)學說認為腫瘤細胞內(nèi)存在著“干性”細胞,負責腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)~([7-9])。多能胚胎干細胞(embryonic stem cells,ESCs)H3K9的甲基化狀態(tài)維持是通過轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白去甲基化酶活性間復(fù)雜的相互作用~([10,11])。作為H3K9去甲基化酶GASC1,研究顯示其與維持胚胎干細胞的特征至關(guān)重要~([6])。但食管癌細胞是否存在CSC細胞亞群,GASC1在食管癌CSC維持中的作用,以及其小分子抑制劑是否具有抗腫瘤效用尚不明確~([12])。因此,本課題擬通過細胞系、動物模型以及臨床組織標本,多途徑探討GASC1及其小分子抑制劑在食管癌發(fā)生發(fā)展過程中的分子機制,闡明新型靶點治療藥物的作用機理,為篩選鑒定食管癌診治新靶標和新型藥物的發(fā)現(xiàn)設(shè)計提供實驗基礎(chǔ)。研究目的:GASC1及其小分子抑制劑在食管癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用及分子機制。第一部分:GASC1在ESCC中表達情況及與臨床病理特征的關(guān)系方法1.利用Western blotting、RT-PCR、免疫組織化學法(Immunohistochemistry,IHC),在已建人源ESCC細胞系、正常永生化上皮細胞系、患者源性ESCC原代培養(yǎng)腫瘤細胞株、以及新鮮ESCC癌組織與癌旁正常組織,檢測GASC1的表達情況。2.調(diào)查GASC1與患者臨床病理特征及生存之間的關(guān)系,明確GASC1與ESCC惡性表型之間的相關(guān)性。結(jié)果1.利用Western Blot檢測GASC1在4株ESCC細胞系中的2株中表達明顯(KYSE-150、KYSE-30),在正常人永生化上皮細胞(SHEE)呈現(xiàn)低水平表達;在5株患者來源原代培養(yǎng)ESCC細胞株中表達3株(EC-1、2、3)。2.利用Western Blot、RT-PCR及IHC方法分別檢測GASC1在ESCC癌與癌旁組織的表達情況:在癌與癌旁組織間的表達沒有明顯差異,但在不同分化程度的癌組織間存在表達差異,分化越差,表達越高。GASC1的表達與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān):高表達組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高。3.總生存率的Kaplan Meier分析表明,2年生存率GASC1陽性組為62.6%,GASC1陰性組為81.6%;GASC1表達增加的腫瘤患者2年總生存率明顯低于表達減少的腫瘤患者(P=0.041)第二部分:ESCC-CSC的分離與鑒定方法1.利用干細胞無血清懸浮培養(yǎng)法,觀察ESCC細胞系和原代培養(yǎng)細胞株是否可以成球懸浮生長。2.利用流式細胞熒光激活細胞分選法(Fluorescence-activated Cell Sorting,FACS)和Aldefluor干細胞鑒定試劑盒,以乙醛脫氫酶1(Acetaldehyde dehydrogenase 1,ALDH1)為干細胞分子標志,分別在已建人源ESCC細胞系和患者源性ESCC原代培養(yǎng)腫瘤細胞株中檢測和分離ALDH~+細胞亞群。3.利用干細胞無血清懸浮培養(yǎng)法,比較ALDH~+細胞亞群及ALDH~-細胞亞群在體外無血清培養(yǎng)基的懸浮成球能力。4.體內(nèi)試驗:在重癥聯(lián)合免疫缺陷(Severe Combined Immun Deficiency,SCID)裸鼠乳腺脂肪墊皮下接種ALDH~+及ALDH~-細胞,觀察移植瘤發(fā)生發(fā)展情況。5.進一步研究ALDH~+細胞是否具有長期成瘤潛力和自我更新能力,評估子代細胞在連續(xù)移植中成瘤能力:從小鼠皮下移植瘤獲得父代移植瘤細胞,再次分離單細胞懸浮液,利用FACS分離選ALDH~+和ALDH~-細胞,再次移植到受體小鼠體內(nèi),連續(xù)獲得三代移植瘤模型細胞進行分析。6.再次利用FACS和IHC方法,檢測ALDH~+細胞在體內(nèi)移植瘤“干性”維持情況。結(jié)果1.ESCC細胞在干細胞培養(yǎng)基(非粘附、無血清、含生長因子)形成干細胞球體,以KYSE-150,和低分化患者源性ESCC細胞成球能力為著。2.利用FACS方法,檢測ESCC細胞系和ESCC原代培養(yǎng)細胞株中ALDH~+細胞亞群(從3.92%到14.7%不等)。KYSE-150細胞ALDH~+比例約為10.1%。3.ALDH~+和ALDH~-子代細胞在非粘附、無血清的條件下培養(yǎng)7天,ALDH~+群體在5000細胞/ml的密度下能夠產(chǎn)生較多的細胞球體。從球體分離出的ALDH~+細胞在體外能夠自我更新,ALDH~+群體百分率和干細胞球體啟動能力顯示出幾乎無限的增長潛力。4.按照普通培養(yǎng)方法,經(jīng)過96小時,MTS結(jié)果顯示,ALDH~+細胞較ALDH~-細胞具有更強的增殖能力。5.軟瓊脂集落形成實驗結(jié)果顯示,ALDH~+細胞較未分類的ESCC細胞以及ALDH~-形成了更多的克隆,顯示出明顯增強的增殖能力。6.從高、低分化兩位食管鱗癌患者新鮮組織制備食管癌原代細胞,通過ALDEFLUOR?Stem Cell(STEMCELL?TECHNOLOGIES INC)干細胞檢測和流式細胞儀篩選,將ALDH~+、ALDH~-細胞,分別以10~2、10~3、10~4、10~5、10~6的細胞濃度接種到SCID裸鼠乳房脂肪墊皮下,每組5只,觀察2個月。10~4細胞濃度的成瘤小鼠數(shù)目:ALDH~+細胞:5/5;ALDH~-細胞:2/5。10~3細胞濃度的成瘤小鼠數(shù)目:ALDH~+細胞:5/5;ALDH~-細胞:0/5。10~2細胞濃度的成瘤小鼠數(shù)目:ALDH~+細胞:2/5;ALDH~-細胞:0/5(二個月內(nèi)沒有腫瘤形成)。10~6細胞濃度的成瘤小鼠數(shù)目:ALDH~+細胞:5/5;ALDH~-細胞:5/5,但ALDH~+細胞在小鼠體內(nèi)形成腫瘤的體積、重量以及腫瘤生長的速度均大于ALDH~-細胞。7.利用FACS檢測裸鼠移植瘤細胞ALDH活性,顯示ALDH~+衍生的移植瘤依然保持著較高的ALDH~+細胞亞群;HE和IHC結(jié)果顯示,由ALDH~+細胞形成的腫瘤組織學和GASC1抗原特征類似于原發(fā)腫瘤。第三部分:GASC1參與ESCC-CSC的維持方法1.明確GASC1在ESCC干細胞的表達:利用qPCR和Western blotting,檢測了GASC1在ESCC細胞系及原代培養(yǎng)細胞株ALDH~+和ALDH~-細胞的表達情況。2.明確GASC1對ESCC普通培養(yǎng)細胞系的作用:構(gòu)建GASC1慢病毒干擾載體敲減GASC1基因表達,利用qPCR和Western blotting驗證敲減效;聯(lián)合GASC1抑制劑咖啡酸(Caffeic acid,CA)處理,觀察GASC1基因敲減或CA抑制其表達對ESCC細胞克隆形成能力(平板克隆試驗)、細胞增殖能力(MTT試驗)、細胞周期(流式細胞儀分析)的影響。3.明確GASC1對ESCC干細胞“干性”維持的作用:體外實驗:根據(jù)干細胞“靜止”在G0G1期的特征,利用流式細胞儀分析GASC1基因敲減或CA抑制下細胞周期特點的變化;運用FACS及Aldefluor分析法,分析ESCC富集培養(yǎng)干細胞在GASC1基因敲減及CA處理下ALDH~+亞群比例的變化;觀察其非粘附性無血清體外干細胞培養(yǎng)方法下ALDH~+亞群成球能力和自我更新能力的變化。4.體內(nèi)試驗:經(jīng)SCID裸鼠乳房脂肪墊分別皮下種植ESCC親本細胞、GASC1慢病毒敲減細胞和CA處理后細胞,觀察移植瘤潛伏期和生長速度,以明確GASC1對原位腫瘤的作用;經(jīng)SCID裸鼠鼠尾靜脈注射ESCC親本細胞、GASC1慢病毒敲減細胞和CA處理后細胞,觀察裸鼠肺轉(zhuǎn)移瘤形成情況,以明確GASC1對轉(zhuǎn)移瘤的作用;在SCID裸鼠食管癌移植瘤模型,經(jīng)腹腔注射不同濃度CA,觀察移植瘤變化,以進一步明確GASC1抑制劑CA的抗腫瘤作用。5.利用FACS和IHC方法,鑒別各實驗組移植瘤ADLH~+細胞比例,明確GASC1對ESCC干細胞亞群“干性”維持的作用。結(jié)果1.通過FACS方法在原代培養(yǎng)細胞株分選ALDH~+細胞亞群,利用RT-PCR和Western blot方法,分別檢測GASC1在ALDH~+和ALDH~-細胞亞群的表達情況。結(jié)果顯示,相對于ALDH~-亞群,GASC1在ALDH~+亞群中明顯高表達。2.利用RT-PCR和Western Blot證實通過shRNAs慢病毒成功實現(xiàn)GASC1的表達敲減。3.利用平板克隆試驗、MTT試驗、細胞周期流式細胞儀檢測試驗,發(fā)現(xiàn)GASC1基因敲減或其抑制劑CA處理,引起ESCC各細胞株克隆、增殖、遷移能力下降。4.Aldefluor分析顯示GASC1基因敲減或CA處理,導(dǎo)致ESCC原代培養(yǎng)細胞株ALDH~+細胞比例下降,并在非粘附性無血清體外培養(yǎng)下,細胞成球能力下降,在隨后的體外連續(xù)繁殖中持續(xù)下降。5.GASC1對ESCC原位瘤的影響:應(yīng)用SCID裸鼠移植瘤模型顯示,GASC1敲減及CA處理組小鼠腫瘤體積,均較對照組縮小,腫瘤潛伏期延長。6.GASC1對ESCC轉(zhuǎn)移瘤的影響:和對照組相比,GASC1敲減及CA處理組小鼠肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目和體積均下降。7.CA對ESCC裸鼠移植瘤模型的治療作用:利用CaA腹腔注射,引起小鼠腫瘤體積縮小,且呈劑量依賴性;8周后處死小鼠,與父代腫瘤細胞相比,對照組殘余瘤ALDH~+細胞比例穩(wěn)定;CA處理組呈現(xiàn)ALDH~+細胞比例顯著下降。第四部分:GASC1-NOTCH1通路調(diào)控食管癌干細胞作用機制方法1.應(yīng)用Agilent全基因組微陣列分析法,對采用細胞微球懸浮培養(yǎng)法富集的食管癌干細胞KYSE150親本細胞株(Esopha-sphere GASC1~+)及GASC1沉默細胞株(Esopha-sphere GASC1-)進行分析,評估siRNA干擾下的下調(diào)基因。利用GO分析對差異表達基因進行功能注釋,應(yīng)用qPCR進行轉(zhuǎn)錄驗證,并選取重要轉(zhuǎn)錄因子Notch1進行功能學研究。2.檢驗通過抑制GASC1可導(dǎo)致多能性相關(guān)基因下調(diào)與組蛋白修飾相關(guān)的假設(shè):使用AlphaLISA調(diào)查去甲基化抑制劑CA是否影響分選的ALDH~+細胞中全蛋白甲基化狀態(tài)。使用了定量染色質(zhì)沉淀技術(shù)(qChIP),檢測多能相關(guān)性基因啟動子在GASC1抑制過程中組蛋白的變化。使用抗體進行芯片分析,分別識別H3K9me2或H3K9me3在NOTCH1啟動子區(qū)域的擴增情況。3.研究CA阻斷GASC1脫甲基酶功能是否通過表觀遺傳學修飾影響異種移植瘤的生長,檢測CA是否在體內(nèi)全面影響H3K9甲基化:利用western blot分析ALDH~+來源的異種移植瘤經(jīng)CA處理后組蛋白提取物中H3K9甲基化水平。4.驗證這些效應(yīng)是否反映了靶基因在腫瘤生長抑制中的表達:利用IHC法分析NOTCH1和H3K9me3在異種移植瘤中的表達。驗證CA處理是否促進了NOTCH1啟動子表觀遺傳標記的改變:利用IHC法檢測H3K9me3標記在異種移植瘤中的狀態(tài)。結(jié)果1.Agilent全基因組微陣列分析ALDH~+ESCC-CSCs經(jīng)GASC1基因敲除和CA處理48小時的細胞,我們確定了694個下調(diào)重疊基因。用GO分析功能注釋差異表達基因,發(fā)現(xiàn)重疊下調(diào)表達基因在乙醛脫氫酶(NAD)活性、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合/干性維持、細胞周期調(diào)控和分化等方面具有較強的功能。2.在這些基因中,NOTCH1基因是維持ESCC細胞多能性和自我更新的重要轉(zhuǎn)錄因子,它被顯著下調(diào),被選作進一步研究的靶標。NOTCH1在KYSE150的表達隨著GASC1的敲減或咖啡酸抑制而下調(diào)。3.GASC1敲減或咖啡酸處理下調(diào)GASC1的表達,造成了NOTCH1啟動子H3K9me2/me3水平明顯增加,以H3K9me3為著。4.NOTCH1敲減可以引起KYSE150 ALDH~+細胞亞群比例下降,且ALDH~+細胞干細胞懸浮培養(yǎng)成球率下降,而通過NOTCH1過表達聯(lián)合GASC1敲減修飾細胞,發(fā)現(xiàn)NOTCH1表達上調(diào)可以補償GASC1表達下調(diào)引起來的“干性削減”。并在體內(nèi)SCID裸鼠成瘤試驗中證實。結(jié)論:1.GASC1表達上調(diào)與ESCC不良病理表型和不良愈后相關(guān)。2.ESCC中存在具有干細胞樣特征的CSCs亞群。3.GASC1在ALDH~+亞群細胞中表達增強,抑制GASC1可能通過降低CSCs的維持而影響食管癌的發(fā)生發(fā)展。4.GASC1抑制劑CA可有效抑制ESCC細胞GASC1的表達,并對腫瘤的生長起抑制作用。5.GASC1可通過多能化相關(guān)基因組蛋白啟動子上H3K9me3和H3K9me2的去甲基化而正向調(diào)節(jié)其表達,其下游靶基因NOTCH1在ESCC-CSCs干性維持中起關(guān)鍵作用,通過CA阻斷GASC1軸可通過靶基因啟動子的表觀遺傳修飾減少體內(nèi)ESCC-CSCs�？傊�,我們的研究結(jié)果為發(fā)展基于抑制GASC1通路來消除ESCC-CSCs“干性”新的治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.1
【圖文】：

19C1 四株食管鱗癌細胞和一株正常人永生化上皮細胞（SHEE）中的表對照，A：qPCR 分析，B：Western 印跡分析。KYSE-150、KYSE高表達，SHEE 低表達。白在患者來源原代培養(yǎng) ESCC 細胞株的表達者來源原代培養(yǎng) ESCC 細胞中表達 3 株(EC-1、2、3)（圖 1

1-3 Western 印跡分析 GASC1 在來自患者的 ESCC 原代培養(yǎng)細胞株的表達情150 細胞系 GASC1 表達作為陽性對照，β 肌動蛋白作為對照。EC-1，EC-2，SC1 在 ESCC 患者癌與癌旁組織的表達 Western Blot、RT-PCR 及 IHC 方法分別檢測 GASC1 在 ESCC 癌與達情況：在同一患者癌與癌旁組織間的表達沒有明顯差異，但在的癌組織間存在表達差異，分化越差，表達越高。GASC1 的表達結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)：高表達組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高。GASC1 與患者不良預(yù)

圖 1-3 Western 印跡分析 GASC1 在來自患者的 ESCC 原代培養(yǎng)細胞株的表達情況Kyse-150 細胞系 GASC1 表達作為陽性對照，β 肌動蛋白作為對照。EC-1，EC-2，EC-3高表達。4.3 GASC1 在 ESCC 患者癌與癌旁組織的表達利用 Western Blot、RT-PCR 及 IHC 方法分別檢測 GASC1 在 ESCC 癌與癌旁組織的表達情況：在同一患者癌與癌旁組織間的表達沒有明顯差異，但在不同分化程度的癌組織間存在表達差異，分化越差，表達越高。GASC1 的表達與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)：高表達組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高。GASC1 與患者不良預(yù)后相關(guān)。

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5 朱正帥;彩超引導(dǎo)下穿刺活檢在診斷食管癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)價值的臨床研究[D];鄭州大學;2018年

6 高攀;食管癌患者圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的前瞻性隨機對照研究[D];廣西醫(yī)科大學;2018年

7 軒宗哲;GM-CSF在預(yù)防食管癌患者放療過程中消化系統(tǒng)并發(fā)癥及延長生存期的作用分析[D];吉林大學;2018年

8 徐敏達;食管癌Ivor-Lewis術(shù)中胸部微創(chuàng)與開放術(shù)式術(shù)后近期比較[D];蘇州大學;2018年

9 周子浩;c-Met蛋白在食管鱗狀細胞癌中表達的臨床意義[D];南方醫(yī)科大學;2017年

10 許欣;腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開放手術(shù)治療食管癌療效的meta分析[D];南華大學;2018年

本文編號：2743942