【摘要】：研究背景:染色體濃縮調(diào)節(jié)因子 2(Regulator of chromosome condensation 2,RCC2)也稱作TD60,位于染色體1p36.13位點(diǎn)。其編碼的蛋白質(zhì)屬于染色體乘客復(fù)合體(chromosomal passenger complex,CPC)的一員,參與細(xì)胞有絲分裂和紡錘體的組裝,并與細(xì)胞的定向遷移有關(guān)。腫瘤重要的病理特征就是細(xì)胞異常增殖和細(xì)胞轉(zhuǎn)移。有研究報(bào)道,RCC2與腫瘤發(fā)病有關(guān),在腫瘤發(fā)病過程中發(fā)揮作用。例如,有報(bào)道稱RCC2與黑色素瘤及皮膚基底細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)相關(guān);RCC2表達(dá)在胃癌組織中顯著上調(diào),并在臨床上可用于篩選結(jié)直腸癌高危病人;RCC2表達(dá)能促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移等。以上種種證據(jù)說(shuō)明RCC2表達(dá)是腫瘤發(fā)病過程中的重要因素。乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤,它的發(fā)生率占女性惡性腫瘤總數(shù)的30%,并且近幾年有不斷上升的趨向。腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為如增殖、遷移、凋亡關(guān)系到乳腺癌的發(fā)展及預(yù)后,與腫瘤致癌基因、抑癌基因信號(hào)通路異常密切相關(guān),但確切的分子機(jī)制尚未完全了解。因此,探究乳腺癌相關(guān)的細(xì)胞及分子機(jī)制、尋找有效的診斷、預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)對(duì)診斷乳腺癌及判斷預(yù)后具有十分重要的作用。RCC2被發(fā)現(xiàn)與多種癌癥病變有關(guān)使我們推斷RCC2可能也與乳腺癌相關(guān),但至今尚未有關(guān)于RCC2對(duì)乳腺癌作用的體外和體內(nèi)研究報(bào)道。因此,本課題計(jì)劃研究RCC2在乳腺癌組織中的表達(dá)及作用機(jī)制。雌激素受體陽(yáng)性型乳腺癌為乳腺癌中最常見的類型。因此在探究RCC2與乳腺癌的致病及其調(diào)控機(jī)制的同時(shí),我們也研究雌激素在乳腺癌中扮演的重要角色及是否通過RCC2發(fā)揮作用。本研究通過從臨床乳腺組織標(biāo)本、培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞模型及乳腺癌荷瘤動(dòng)物模型三個(gè)方面探索RCC2在乳腺癌中的致病機(jī)制,闡明RCC2對(duì)乳腺癌病變的作用,為進(jìn)一步闡明乳腺癌發(fā)病機(jī)制提供新的思路。方法:1.收集乳腺組織標(biāo)本32例,其中雌激素受體陽(yáng)性(Estrogen receptor positive,ER+)乳腺癌組織16例,雌激素受體陰性(Estrogen receptor negative,ER-)乳腺癌組織9例,乳腺纖維瘤組織7例。提取總蛋白,用western blot檢測(cè)不同類型乳腺組織RCC2的蛋白表達(dá)水平。2.以最常見的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7(ER+)為細(xì)胞模型,用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染方法將特異的小干擾RNA(si-RCC2)導(dǎo)入細(xì)胞抑制RCC2的表達(dá),也用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染方法將過表達(dá)質(zhì)粒(pcDNA3.1-RCC2-RFP)導(dǎo)入細(xì)胞使RCC2過表達(dá),用Real-time PCR和western blot檢測(cè)RCC2在mRNA及蛋白水平的表達(dá)。觀察RCC2的改變對(duì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移以及細(xì)胞凋亡的影響。3.用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染法抑制RCC2在MCF-7細(xì)胞內(nèi)表達(dá)后,以無(wú)意義小干擾片段轉(zhuǎn)染的 MCF-7 細(xì)胞為對(duì)照組,采用 PAHS-131ZA Human Breast Cancer RT2 ProfilerTM PCR Array芯片觀察乳腺癌相關(guān)信號(hào)通路中84個(gè)相關(guān)基因表達(dá)量有無(wú)明顯變化。用Real-time PCR和Western blot分別在mRNA及蛋白水平驗(yàn)證變化趨勢(shì),篩選RCC2可能調(diào)控的下游基因。4.由吉瑪公司制備可抑制RCC2表達(dá)的慢病毒和空載慢病毒,用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的方法分別將兩種慢病毒導(dǎo)入乳腺癌細(xì)胞系MCF-7。選用4-5周雌性裸鼠BALB/C Nude,皮下注射抑制RCC2表達(dá)的慢病毒穩(wěn)轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7,構(gòu)建裸鼠皮下成瘤模型。同時(shí)以空載慢病毒穩(wěn)轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7作為對(duì)照組。測(cè)量腫瘤體積繪制腫瘤生長(zhǎng)曲線,磁共振成像技術(shù)檢測(cè)腫瘤表觀彌散系數(shù)(Apparent Diffusion Coefficient,ADC),稱量瘤體重量,以觀察RCC2表達(dá)的改變對(duì)裸鼠皮下瘤體生長(zhǎng)的影響。5.用不同濃度雌激素處理培養(yǎng)MCF-7細(xì)胞。觀察不同濃度雌激素對(duì)RCC2基因蛋白表達(dá)的影響。用最佳濃度10-8mol/L雌激素處理培養(yǎng)MCF-7細(xì)胞。觀察雌激素對(duì)PCR Array芯片篩選出的RCC2下游基因即堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子1(Twist Family BHLH Transcription Factor 1,TWIST 1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子 1(Insulin-Like Growth Factor 1,IGF1)mRNA及蛋白表達(dá)的影響。觀察雌激素與RCC2共同作用于MCF-7細(xì)胞時(shí)對(duì)細(xì)胞增殖及凋亡的影響。結(jié)果:1.ER+乳腺癌組織(n=16)、ER-乳腺癌組織(n=9)及乳腺纖維瘤組織(n=7)各組間RCC2蛋白表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.497,P=0.001)。多重比較顯示,乳腺纖維瘤組織(0.284±0.085)與ER+乳腺癌組織(0.795±0.342)和ER-乳腺癌組織(0.569±0.153)相比RCC2蛋白表達(dá)水平均低(P0.001,P=0.039),且ER+乳腺癌組織比ER-乳腺癌組織RCC2蛋白表達(dá)水平高(P=0.048)。說(shuō)明RCC2在乳腺癌組織中呈高表達(dá),且在ER+乳腺癌組織中RCC2表達(dá)量高于ER-乳腺癌組織。2.與無(wú)意義小干擾片段處理的對(duì)照組相比,小干擾RNA(si-RCC2)成功在mRNA及蛋白水平上抑制MCF-7細(xì)胞內(nèi)RCC2的表達(dá)(P=0.019,P=0.017)。與空載質(zhì)粒處理的對(duì)照組相比,過表達(dá)質(zhì)粒成功使MCF-7細(xì)胞RCC2表達(dá)量升高(P0.001)。抑制RCC2的表達(dá)后MCF-7細(xì)胞遷移能力明顯減弱(P4day=0.004),細(xì)胞凋亡比例明顯增加(P=0.037),但細(xì)胞增殖無(wú)明顯變化(F處理=0.003,P=0.957);過表達(dá)RCC2可使MCF-7細(xì)胞遷移能力明顯增強(qiáng)。(P4day=0.009),細(xì)胞凋亡比例明顯減少(P=0.037),但細(xì)胞增殖無(wú)明顯變化(F處理=2.304,P=0.149)。說(shuō)明RCC2表達(dá)可促進(jìn)MCF-7細(xì)胞遷移,抑制MCF-7細(xì)胞凋亡。3.MCF-7細(xì)胞內(nèi)抑制RCC2表達(dá)后,與無(wú)意義小干擾片段處理的對(duì)照組相比PAHS-13]ZA Human Breast Cancer RT2 ProfilerTM PCR Array 芯片共篩查出 3 個(gè)表達(dá)量變化≥2倍的基因。其中IGF1表達(dá)下調(diào)2.60倍,神經(jīng)遷移因子2(Slit Guigance Ligand 2,SLIT2)表達(dá)上調(diào) 223 倍,TWIST1 表達(dá)下調(diào) 2.53 倍。Real-time PCR證實(shí)在抑制RCC2表達(dá)后,TWIST1及IGF 1的mRNA表達(dá)水平下降(P=0.019,P=0.013),與 PCRArray 結(jié)果一致;而 SLIT2 的 mRNA 表達(dá)水平在抑制RCC2表達(dá)前后無(wú)明顯變化(P=0.832)。繼續(xù)用western blot驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)抑制RCC2表達(dá)后,TWIST1及IGF1蛋白表達(dá)水平均顯著下降,分別下降約46.3%和35.9%(P=0.036,P=0.007)。說(shuō)明RCC2正向調(diào)控人乳腺癌信號(hào)通路中的TWIST1和IGF1基因。4.皮下注射抑制RCC2表達(dá)的慢病毒穩(wěn)轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7,成功構(gòu)建裸鼠皮下成瘤模型。與空載慢病毒處理的對(duì)照組裸鼠相比,用抑制RCC2表達(dá)的慢病毒穩(wěn)轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞構(gòu)建的裸鼠腫瘤生長(zhǎng)緩慢,瘤體體積減小(P=0.002),瘤體重量減小(P=0.001),ADC值升高(P=0.044),說(shuō)明抑制MCF-7細(xì)胞內(nèi)RCC2的表達(dá)可延緩裸鼠皮下腫瘤的生長(zhǎng)。5.與含0.1%乙醇處理的對(duì)照組相比,104-10-12mol/L濃度范圍內(nèi)雌激素可促進(jìn)MCF-7細(xì)胞表達(dá)RCC2,且在雌激素濃度為10-8mol/L時(shí)RCC2蛋白表達(dá)量最高。與含0.1%乙醇處理的對(duì)照組相比,10-8mol/L雌激素也可促進(jìn)PCRArray芯片篩選出的乳腺癌信號(hào)通路相關(guān)基因TWIST1和IGF1在MCF-7細(xì)胞的表達(dá)(P=0.018,P=0.046),蛋白水平分別升高約1.90倍及1.34倍。與含0.1%乙醇處理的對(duì)照組相比,雌激素本身促進(jìn)細(xì)胞增殖(P0.001),但在雌激素存在下RCC2表達(dá)量的改變對(duì)細(xì)胞增殖無(wú)明顯影響(P=0.200,P=0.101);在雌激素存在的情況下抑制RCC2的表達(dá)時(shí)細(xì)胞凋亡率增加(P=0.020),促進(jìn)RCC2的表達(dá)時(shí)細(xì)胞凋亡率下降(P=0.019)。說(shuō)明雌激素通過RCC2正向調(diào)控IGF1和TWIST1的表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。結(jié)論:1.RCC2在乳腺癌組織中呈高表達(dá),且在ER+乳腺癌組織中RCC2表達(dá)量高于ER-乳腺癌組織。2.RCC2表達(dá)可促進(jìn)MCF-7細(xì)胞遷移,抑制MCF-7細(xì)胞凋亡。3.RCC2正向調(diào)控人乳腺癌信號(hào)通路中的TWIST1和IGF1基因。有報(bào)道,TWIST1有誘導(dǎo)細(xì)胞遷移、侵襲以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的作用,IGF1在細(xì)胞增殖、分化及抑制凋亡方面有重要作用。4.裸鼠皮下成瘤模型中抑制慢病毒穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系MCF-7內(nèi)RCC2的表達(dá)延緩裸鼠皮下腫瘤生長(zhǎng)。5.雌激素通過RCC2正向調(diào)控IGF1和TWIST1的表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。上述結(jié)果建議RCC2是乳腺癌致癌基因,雌激素通過刺激RCC2表達(dá)及其下游TWIST1和IGF1表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.9
【圖文】：

圖１．邋ＲＣＣ２在乳腺組織中的蛋白表達(dá)。逡逑（Ａ）邐Ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ檢測(cè)ＥＲ＋乳腺癌組織目的蛋白條帶。逡逑（Ｂ）邐Ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ檢測(cè)ＥＲ－乳腺癌組織目的蛋白條帶。逡逑（Ｃ邋）邋Ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ檢測(cè)乳腺纖維瘤組織目的蛋白條帶。逡逑（Ｄ）用ＩｍａｇｅＪ軟件將ＲＣＣ２蛋白表達(dá)量化并用內(nèi)參ＧＡＰＤＨ校準(zhǔn)后的相對(duì)蛋逡逑白表達(dá)程度。＊Ｐ＜0．0５；邋＊＊＊Ｐ＜０．００１。逡逑

圖２．轉(zhuǎn)染ｓｉ－ＲＮＡ／過表達(dá)質(zhì)粒后，ＭＣＦ－７細(xì)胞ＲＣＣ２的ｍＲＮＡ、蛋白表達(dá)水逡逑平。逡逑（Ａ）邐Ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ檢測(cè)ＭＣＦ－７細(xì)胞轉(zhuǎn)染ｓｉ－ＲＮＡ７２ｈ后ＲＣＣ２的蛋白表達(dá)。逡逑（Ｂ）邐Ｗｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ檢測(cè)ＭＣＦ－７細(xì)胞轉(zhuǎn)染過表達(dá)質(zhì)粒７２ｈ后ＲＣＣ２的蛋白表達(dá)。逡逑（Ｃ邋）實(shí)時(shí)熒光定量ＰＣＲ檢測(cè)ＭＣＦ－７細(xì)胞轉(zhuǎn)染ｓｉＲＮＡ邋４８ｈ后ＲＣＣ２的ｍＲＮＡ逡逑表達(dá)。＊Ｐ＜０．０５ｖｓ邋Ａｌｌｓｔａｒｓ－ｓｉＲＮＡ邋組。逡逑（Ｄ）實(shí)時(shí)熒光定量ＰＣＲ檢測(cè)ＭＣＦ－７細(xì)胞轉(zhuǎn)染過表達(dá)質(zhì)粒４８ｈ后ＲＣＣ２的ｍＲＮＡ逡逑表達(dá)。＊＊＊尸＜０．００１ｖｓＯ－ＲＦＰ邋組。逡逑

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6 陳婉;阿霉素及其納米載藥系統(tǒng)在敏感及耐藥乳腺癌中的抗癌作用及機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2016年

7 陳趣;IL-6R mRNA對(duì)卵巢癌、肺癌和乳腺癌的預(yù)后作用研究[D];蘇州大學(xué);2018年

8 謝逸;1,25(OH)_2D_3通過調(diào)節(jié)Ras表達(dá)干預(yù)乳腺癌細(xì)胞增殖、凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[D];湖南師范大學(xué);2018年

9 杜佩云;MiR-296-5p/GAB對(duì)雌激素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)及功能研究[D];福建農(nóng)林大學(xué);2015年

10 黃竹媛;MRI聯(lián)合USPIO示蹤技術(shù)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2716253