【摘要】：三陰性乳腺癌是一種高侵襲性、易復(fù)發(fā)、預(yù)后效果差的惡性腫瘤,目前對(duì)其治療方法缺乏有效性,具體發(fā)生發(fā)展機(jī)理也尚未明確。目前許多放化療及抗癌藥物通過損傷腫瘤細(xì)胞的DNA達(dá)到治療目的,但腫瘤細(xì)胞能自發(fā)激活DNA損傷修復(fù)途徑,從而對(duì)DNA損傷藥物產(chǎn)生耐藥,因此阻斷DNA修復(fù)通路成為治療乳腺癌的一個(gè)重要方法。FoxO作為轉(zhuǎn)錄因子,與腫瘤形成關(guān)系密切,但對(duì)于其調(diào)控腫瘤DNA損傷修復(fù)的機(jī)制報(bào)道不多。本文研究FoxO和表觀遺傳因子HMD相互作用進(jìn)而調(diào)控DNA損傷修復(fù)的機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中敲低FoxO時(shí),能夠明顯下調(diào)同源重組修復(fù)相關(guān)蛋白HR-X的表達(dá)。同時(shí)我們鑒定出一個(gè)與FoxO具有相互作用的組蛋白修飾酶HMD,并且發(fā)現(xiàn)敲低HMD也能夠顯著下調(diào)HR-X。如果同時(shí)敲低FoxO和HMD,HR-X的表達(dá)水平并沒有進(jìn)一步下降,說明FoxO和HMD是通過同一條信號(hào)通路共同調(diào)控HR-X,但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。鑒于FoxO能直接調(diào)控HR-X轉(zhuǎn)錄以及FoxO與HMD存在蛋白-蛋白相互作用,我們針對(duì)HMD/FoxO調(diào)控HR-X可能的分子機(jī)制提出以下兩種假設(shè),可能性之一:HMD對(duì)FoxO進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后修飾進(jìn)而影響FoxO的轉(zhuǎn)錄活性;另一種可能是HMD通過與FoxO形成復(fù)合物,結(jié)合到HR-X的啟動(dòng)子上,通過修飾組蛋白進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)在敲低FoxO或HMD的情況下加入PARP抑制劑會(huì)使三陰性乳腺癌細(xì)胞更敏感。綜上所述,我們的研究初步表明:干擾FoxO和HMD共同調(diào)控的HR-X的表達(dá),能夠增強(qiáng)三陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感度,從而更有利于三陰性乳腺癌的治療。我們的研究可能為TNBC的臨床治療提供新的分子靶點(diǎn)。
【圖文】：

圖１．１邋Ｆ0Ｘ0的結(jié)構(gòu)域，，引自文獻(xiàn)［１６］逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ．ｌ邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｄｉａｇｒａｍ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈｅ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｄｏｍａｉｎｓ邋ｔｈａｔ邋ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ逡逑ｔｈｅｓｅ邋ＦｏｘＯ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ．逡逑

ＣＫ１、ＣＤＫ１／２等激酶磷酸化。細(xì)胞在胰島素或生長(zhǎng)因子刺激作用下，這些激酶逡逑可以在不同的位點(diǎn)枺酸化ＦｏｘＯ，從而通過影響ＦｏｘＯ定位及蛋白穩(wěn)定性最終影逡逑響其轉(zhuǎn)錄活性［３（）］。圖１．２總結(jié)了邋ＦｏｘＯ家族被磷酸化的位點(diǎn)［３１］。逡逑ＡＫＴ／ＰＫＢ邐ＡＫＴ／ＰＫＢ邐ＡＫＴ／ＰＫＢ逡逑ＳＧＫ邐ｃＯＯ邐ＭＳＴ１邐ＣＤＫ２邐ＳＧＫ邐ＳＧＫ邐Ｃ［０邋ＤＹＲＫ１邐ＪＮＫ邐ＩＫＫｊｉ逡逑（？）邐（ｐ）邋（ｐ）邐（？）邐（Ｊ）邐（Ｊ）邐（？）邐（？）（？）邋（Ｔ）邐（ｐ）（？）邐（ｐ）逡逑ＦＫＨ邐１邋ＮＬＳ邋｜邐邋ＮＥＳ邋邐ＴＡ邐逡逑ＦＯＸＯｌ邐Ｔ２４邐Ｓ１５２－１５５，邋Ｓ１８４邐Ｓ２４９邐Ｓ２Ｓ６邐Ｓ３１９邐Ｓ３２２．Ｓ３２５邋Ｓ３２９逡逑Ｆ０Ｘ０３邐Ｔ３２邐Ｓ２０７邐Ｓ２５３邐Ｓ３１５邐Ｓ６４４逡逑Ｆ０Ｘ０４邐Ｔ２８邐Ｓ１９３邐Ｓ２Ｓ８邐Ｔ４４７，４５１逡逑Ｆ０Ｘ０６邐Ｔ２６邐Ｓ１８４逡逑圖１．邋２不同激酶磷酸化ＦｏｘＯ的位點(diǎn)逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋Ｔｈｅ邋ｓｉｔｅ邋ｏｆ邋ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＦｏｘＯ邋ａｒｅ邋ｒｅｇｕｌａｔｅｄ邋ｂｙ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｋｉｎａｓｅｓ逡逑磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋｓ）邋／蛋白激酶Ｂ信號(hào)通路（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）是細(xì)胞內(nèi)逡逑調(diào)控ＦｏｘＯ磷酸化的主要信號(hào)通路。胰島素或其它生長(zhǎng)因子可以激活受體酪氨酸逡逑激酶（ＲＴＫ）并導(dǎo)致受體自磷酸化，然后通過募集底物蛋白ＲＡＳ并促使其發(fā)生逡逑磷酸化從而進(jìn)一步激活ＰＩ３Ｋ，激活的ＰＩ３Ｋ可以磷酸化ＰＩＰ２生成ＰＩＰ３，邋ＰＩＰ３進(jìn)逡逑一步激活ＰＤＫ１
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：2703471