【摘要】：研究目的及背景:肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC,以下簡稱肝癌)是最常見的消化道惡性腫瘤之一,在所有惡性腫瘤中其發(fā)病率及死亡率分別位居第5位和第3位,由于早期缺乏特異性癥狀體征,多數(shù)患者一旦診斷已屬晚期,預后極差~([1])。據(jù)報道統(tǒng)計顯示我國肝癌的發(fā)病人數(shù)就已經(jīng)占了全球肝癌新發(fā)病例的一半以上,嚴重的威脅著國民的生命健康~([2,3])。目前肝癌的治療方式仍然以手術切除局部病灶為主~([4]),術前或術后輔以肝動脈化療栓塞術或放療~([5,6]),對于無法行手術治療的患者可行單純的放療或口服靶向藥物索拉非尼~([7]),這些治療方式患者收益較小,主要原因之一即是肝癌極易復發(fā)、轉移~([8]),隨著醫(yī)學的發(fā)展,肝移植在治療肝癌的應用中越來越廣泛,肝癌被認為是行肝移植的主要適應癥之一~([9])。經(jīng)過近幾十年的探索,對肝癌肝移植術后的療效進行分析,目前公認的肝癌肝移植標準有Up-to-seven標準(Up7),UCSF標準、Milan標準、上海復旦標準,對于符合標準的肝癌移植患者預后明顯優(yōu)于不符合標準的患者,因此,目前通常在術前進行評估,優(yōu)先對符合標準的患者進行肝移植~([10-13])。在以往的研究中,對肝癌患者接受肝移植前用以上標準可進行評估預后,而對于影響符合以上標準的肝移植患者的研究較少。Milan標準的應用使移植術后5年生存率達到70%,5年復發(fā)率低于15%~([14,15])。而近年來有部分符合以上標準的病人在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā),部分患者腫瘤體積較小,且無明確的大血管侵犯,為我們的臨床研究帶來了新的方向。研究方法:收集251例符合Up7標準接受肝移植的患者作為研究對象,通過對基本臨床信息的分析,建立了基于Up7標準肝癌肝移植長期生存的預測模型(ATMD),同時根據(jù)UCSF標準、Milan標準、上海復旦標準進行驗證,發(fā)現(xiàn)此模型對于各標準的患者的生存預后同樣具有較好的預測效能,并將此模型在不同肝移植標準中進行驗證,檢驗其預測效能。研究結果:經(jīng)過多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)術前甲胎蛋白(AFP),術前總膽紅素(t-Bil),微血管侵犯(MVI),腫瘤直徑(Diameter)是肝移植患者長期生存的獨立預測因素,建立ATMD模型,并界定高/低危組。Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn),不同標準下的肝癌肝移植患者生存情況具有顯著差異,Up7標準(P0.001)及Up7標準下Milan標準(P0.001)、UCSF標準(P=0.001)以及上海復旦標準(P=0.008);ATMD預測的肝癌肝移植患者三年生存的ROC曲線下面積分別是76.63%、69.41%、73.32%和75.87%。結論:ATMD模型對于符合Up7標準、UCSF標準、Milan標準及上海復旦標準的患者具有良好的生存預測能力,對符合以上標準的肝移植患者的術前決策以及術后風險的評估具有重要的意義。第一部分基于Up7標準的肝癌肝移植后生存預測模型(ATMD)的建立通過我院聯(lián)眾病例調閱系統(tǒng),收集近10年以來于我科因肝癌行原位肝移植術的病例,首要入組條件為患者的腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑滿足UP-to-seven標準,入組后收集患者的(1)一般信息,包括:年齡、性別、肝炎病史、肝功能評分(Child-Pugh評分)、脾切除史、上消化道出血史、腫瘤治療史(肝癌切除、肝癌微波消融、肝癌介入栓塞治療)、是否已行抗病毒治療;(2)移植信息:移植物存活情況、跨血型移植情況;(3)影像學特征:腹腔靜脈曲張、肝癌特征表現(xiàn)(“快進快出”)、腫瘤數(shù)目;(4)術中情況:腫瘤包膜、腹水量、術中出血量、術中冷缺血時間、術中無肝期時間;(5)術前外周血檢驗指標:包括術前血小板計數(shù)、術前中性粒細胞計數(shù)、術前C反應蛋白、術前肌酐、術前GGT、術前ALT、術前甲胎蛋白、;(6)術后外周血檢驗指標:術后中性粒細胞計數(shù)、術后血小板計數(shù)、術后白細胞計數(shù);(7)病理結果:病理類型、Edmondson分級、MVI、腫瘤包膜。將上述數(shù)據(jù)統(tǒng)計整合后,使用COX回歸分析發(fā)現(xiàn)獨立預測因素,建立ATMD模型,運用軟件得到模型的截斷值,將符合各標準下的病例再分為高危組及低危組,驗證各標準下的生存曲線是否存在差異。第二部分肝癌肝移植后生存預測模型(ATMD)的驗證及應用通過第一部分建立的肝癌肝移植后生存預測模型(ATMD),以及患者術后口服免疫抑制劑、肝癌靶向藥物使用的情況,再次選取、收集已行肝移植術、術后病理明確存在微血管侵犯的病例,依據(jù)ATMD模型,將上述病例進一步分為高危組,低危組。運用兩獨立樣本的卡方檢驗,對口服Tac組、口服西羅莫司+索拉非尼組的第一年腫瘤復發(fā)率、第二年腫瘤復發(fā)率進行比較,評估不同免疫方案下,高危組之間、低危組之間是否存在差異,分析對于處于術后高危復發(fā)風險的患者及處于術后低危復發(fā)風險的患者,更加合適的免疫抑制方案。
【圖文】：

圖 1：Up7 標準下不同患者的 ATMD 模型的 KM 曲線及 Log-Rank 檢驗圖 1 表示 ATMD 模型對不同標準下的 Kaplan-Meier 分析，log-rank 檢驗發(fā)現(xiàn)，Up7 標準及 Up7 標準下的其他三種標準，高危組和低危組肝癌肝移植患者生存情況都能夠明顯區(qū)分（P<0.001，P =0.001，P <0.001,P =0.008）。

AUC分別61.07%，73.32%和64.71%；在上海復旦標準下，ATMD模型預測1年，3年，5年生存的AUC分別為64.00%，75.87%和67.18%。我們發(fā)現(xiàn)其中三年預測的患者生存情況AUC都大于70%，得到較為穩(wěn)定的結果，詳情見圖2。三、討論我國是肝癌的高發(fā)大國，每年至少有 30 萬人死于肝癌，約占全球肝癌死亡人數(shù)的 50%，除手術及其他綜合治療方案外，，肝移植作為肝癌的治療手段之一已經(jīng)逐
【學位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7

【參考文獻】

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本文編號：2646027