【摘要】：肺癌是全球發(fā)病率居首的惡性腫瘤,由于缺乏高特異性早期診斷技術,發(fā)現(xiàn)時多出現(xiàn)周邊組織侵犯或全身多發(fā)轉(zhuǎn)移,直接導致患者治療失敗,失去有效緩解、改善預后的機會。因此,尋找理想的可以用于早期診斷肺癌的標志物或者分子靶點,深入挖掘肺癌組織侵襲和遠處轉(zhuǎn)移的相關分子機制,對肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范有序的診斷分期、改善預后等具有重要的臨床意義。EMT發(fā)生的重要標志是E-鈣粘蛋白,細胞角蛋白,閉合蛋白等上皮表型的減少或缺失,以及波形蛋白、N-鈣粘蛋白等間質(zhì)表型的轉(zhuǎn)化及增強。上皮E-鈣粘蛋白(E-cadherin,EC)的表達下降亦或缺失,腫瘤細胞組織侵襲能力更強,同時其遠處轉(zhuǎn)移能力也將變得更強。研究人員指出:在腫瘤組織中,EC表達相對較低,這種情況尤其出現(xiàn)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦或是晚期低分化肺癌組織中。CD44是一種糖蛋白,具有多種生物學功能,在細胞-基質(zhì)-細胞等特異性黏附中發(fā)揮著特定的作用,與腫瘤的侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床預后關系密切。E-cadherin表達受到多種關鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控,如ZEB2等。作為EC最重要的轉(zhuǎn)錄抑制因子,ZEB1的表達在誘導EMT的發(fā)生中起關鍵作用,ZEB1表達增高可直接或間接導致EC表達下調(diào),使EMT的發(fā)生更為容易,從而增加肺癌等惡性腫瘤的遷徙、侵襲、抗凋亡等能力,對非小細胞肺癌患者復發(fā)轉(zhuǎn)移分子機制研究有著十分關鍵的作用,同時對判斷預后也有著十分關鍵的作用�，F(xiàn)階段其與腫瘤的關系備受關注,但關于ZEB1在非小細胞肺癌中的具體作用尚不清楚。鑒于ZEB1在調(diào)節(jié)EMT上的重要作用,研究ZEB1在非小細胞肺癌患者中的表達并分析其臨床意義,可能會為非小細胞肺癌的治療提供新的治療策略。本研究對于我們更好地了解非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展機理,探索非小細胞肺癌的有效治療模式及指導用藥等都具有特別重要的意義。鑒于上述原因,本項研究首先探討了 ZEB1在103例非小細胞肺癌(NSCLC)中的表達,發(fā)現(xiàn)ZEB1在NSCLC組織中的表達均高于癌旁組織,且ZEB1表達與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分化程度相關。而且發(fā)現(xiàn)ZEB1蛋白的高表達與NSCLC的PFS相關,ZEB1蛋白的高表達是非小細胞肺癌預后不良的一個重要因素。在此研究基礎上,我們進一步研究了低氧環(huán)境對肺腺癌細胞系A549細胞中ZEB1蛋白表達的影響規(guī)律,低氧對肺腺癌細胞系A549細胞化療敏感性的研究,同時研究了采用ZEB-1特異性siRNA阻斷ZEB1表達后肺腺癌細胞的化療療效變化規(guī)律,發(fā)現(xiàn)低氧使順鉑的化療敏感性降低,ZEB1特異性siRNA轉(zhuǎn)染后A549細胞對順鉑的化療敏感性增加;我們的研究發(fā)現(xiàn)低氧可以誘導ZEB1在A549肺腺癌細胞中的表達,而低氧誘導的ZEB1高表達是其耐藥的分子基礎,經(jīng)特異性siRNA阻斷ZEB1的表達可以改善肺腺癌細胞體外化療藥物的療效。提示ZEB1是NSCLC的重要分子標志物和治療潛在靶點。第一部分ZEB-1、E-cadherin、CD44在非小細胞肺癌組織中的表達及臨床病理因素的相關性目的探討ZEB-1、E-cadherin、CD44在非小細胞肺癌組織中實現(xiàn)表達,研究其與臨床病理因素之間的關聯(lián)性。方法1.主要使用免疫組化法對103例非小細胞肺癌患者腫瘤組織中ZEB-1、E-cadherin、CD44表達進行詳細的檢測。2.對ZEB-1、E-cadherin以及CD44進行全方位的探討,了解其與臨床病理參數(shù)關聯(lián)性。3.統(tǒng)計學處理:采用χ2檢驗分析EC、ZEB1和CD44的表達及其與各臨床病理參數(shù)間關聯(lián)性,本次研究將關聯(lián)性分析應用到Spearman等級分析層面,同時使用Kaplan-Meier分析來對生存資料展開細致的分析,使用LogRank(Mantel-Cox)檢驗來展開生存率影響單因素分析;使用Cox回歸來展開多因素分析。α=0.05作為檢驗水準。結(jié)果1.在NSCLC癌組織及癌旁組織中,ZEB1蛋白有著55%(57/103)以及19%(20/103)的陽性表達率,這意味著差異表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學意義(P0.001);CD44的陽性表達率分別為61.2%(63/103)、23.3%(24/103),這意味著差異表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學意義(P0.001);EC 則為 43.6%(45/103),90.2%(93/103),兩者的陽性表達率的差異有統(tǒng)計學意義(P0.001)。三者在肺癌組織中的表達均與患者吸煙、年齡、腫瘤直徑及病理分型無關,均與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分化程度相關,差異均有統(tǒng)計學意義(P均0.05)。2.Spearman等級相關分析指出,若ZEB1高表達,相對應的CD44就會高表達;ZEB1若高表達,相應的EC就會低表達,CD44與EC的表達之間存在負相關(r=-0.193,P=0.019)。3.ZEB1表達陰性組、低表達組和高表達組的平均PFS分別是18.66月、14.57月和7.93月,三組差別有統(tǒng)計學意義(χ2=27.849,P0.001)。ZEB1表達陰性組、低表達組和高表達組的平均5年生存時間分別是51.10月、45.13月和41.34月,三組生存曲線比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.967,P=0.015)。ZEB1表達、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分化程度均是影響PFS的獨立危險因素。結(jié)論1.ZEB1、CD44和E-cadherin在NSCLC組織中的表達均高于癌旁組織,三者表達均與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分化程度相關,差別均有統(tǒng)計學意義(P均0.05),ZEB1、CD44表達與NSCLC的惡性程度相關。2.ZEB1蛋白的表達與CD44的表達表現(xiàn)出一種正相關關系,而其與E-cadherin表達表現(xiàn)出一種負相關關系。這意味著ZEB1依托下調(diào)E-cadherin的表達,同時影響CD44的表達,促使EMT的發(fā)生發(fā)展。3.ZEB1陽性表達的NSCLC的PFS和5年生存率明顯低于ZEB 1陰性表達的NSCLC患者,ZEB1的陽性表達是影響患者PFS的獨立危險因素。提示ZEB1蛋白的表達陽性是非小細胞肺癌預后不良的一個重要因素。第二部分低氧對ZEB-1在肺腺癌細胞中的表達及其增殖和侵襲能力的影響及機制目的研究低氧對人肺腺癌A549細胞中ZEB1及其相關因子CD44和E-cadherin蛋白表達的影響規(guī)律,并且經(jīng)過進一步的ZEB1特異性siRNA實驗探討ZEB1對腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移的影響及其作用機制。方法1.低氧實驗:取肺腺癌A549細胞分別在常氧和低氧(3%)條件下培養(yǎng),在倒置顯微鏡下觀察其生長情況,采用Western blotting檢測ZEB1,E-Cadherin及CD44在肺腺癌A549細胞細胞株的表達。2.ZEB1siRNA實驗:采用構建的針對ZEB1基因表達的siRNA,經(jīng)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染肺腺癌A549細胞,分別在常氧和低氧中培養(yǎng)一定的時間。在熒光顯微鏡下觀察轉(zhuǎn)染的細胞,以確定ZEB1siRNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染成功。在確認轉(zhuǎn)染成功后進行下列實驗:(1)Western blot檢測轉(zhuǎn)染前后E-Cadherin及CD44的表達情況。(2)噻唑藍(MTT)比色法檢測細胞的增殖。(3)Transwell小室基質(zhì)侵襲實驗檢測ZEB1對肺腺癌A549細胞侵襲能力的影響。(4)劃痕損傷實驗中,在一定程度上會干擾到肺腺癌A549細胞遷移能力,我們需要仔細的觀察這種影響3.統(tǒng)計學分析:本文選用SPSS17.0,使用單因素方差分析,對比多組計量資料,使用LSD法來對比每兩個組,本次研究中主要選用了 α=0.05作為檢驗水準。結(jié)果1.肺腺癌細胞A549培養(yǎng)環(huán)境主要有兩種,一種是低氧的環(huán)境,一種是常氧的環(huán)境,本文研究展開了 Western blot檢測,詳細的結(jié)果具體如下:在低氧環(huán)境中,A549細胞培養(yǎng)24h,其對應48hE-Cadherin的表達均降低,ZEB1及CD44的表達增高(P0.05)。2.(1)在常氧和低氧的條件下,ZEB1特異性siRNA轉(zhuǎn)染A549細胞后,CD44的表達均下降,E-Cadherin的表達增加(P0.05)。(2)ZEB1轉(zhuǎn)染前后,對細胞增殖速度進行檢測,本文主要選用了 MTT檢測,結(jié)果具體如下,低氧組有著最快的細胞增殖速度,緊隨其后的分別是常氧組以及低氧轉(zhuǎn)染組,而細胞增殖速度最慢的為常氧轉(zhuǎn)染組,這意味著差異表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學意義(p0.05)。(3)展開Transwell小室基質(zhì)侵襲實驗實驗結(jié)果具體如下:常氧組在實驗中對應的細胞穿膜數(shù)具體為(3549±643.9653),常氧轉(zhuǎn)染組在實驗中對應的細胞穿膜數(shù)具體為(1568±311.6294),低氧組在實驗中對應的細胞穿膜數(shù)具體為(3983±985.8247),低氧轉(zhuǎn)染組在實驗中對應的細胞穿膜數(shù)具體為(2364±852.8745)個,這意味著差異表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學意義(P0.05)。(4)劃痕損傷實驗,相應的實驗結(jié)果具體如下:常氧組在實驗中對應的細胞24h遷移寬度具體為(352.6±108.123),常氧轉(zhuǎn)染組在實驗中對應的細胞24h遷移寬度具體為(229.4 ±85.267),低氧組在實驗中對應的細胞24h遷移寬度具體為(572.8± 92.379),低氧轉(zhuǎn)染組在實驗中對應的細胞24h遷移寬度具體為(331.6± 26.796);常氧組在實驗中對應的細胞36h遷移寬度具體為(674.4±45.258),常氧轉(zhuǎn)染組在實驗中對應的細胞36h遷移寬度具體為(331.8±65.279),低氧組在實驗中對應的細胞36h遷移寬度具體為(836.6±94.298),低氧轉(zhuǎn)染組在實驗中對應的細胞36h遷移寬度具體為(485.4±121.096),差異有統(tǒng)計學意義(P均0.05)。結(jié)論低氧可以誘導人肺腺癌A549細胞中ZEB1的表達升高,同時伴發(fā)EMT,腫瘤細胞的遷移侵襲能力增強。siRNA阻斷ZEB1的表達后可以逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象,進一步證明ZEB1促進人肺腺癌A549細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。第三部分ZEB-1對肺腺癌化療敏感性的影響機制目的研究ZEB1對人肺腺癌細胞系A549細胞順鉑化療敏感性的影響,以探討ZEB1對腫瘤化療抵抗中的作用機制。研究采用不同氧濃度下ZEB1表達的波動是否影響順鉑化療的療效,然后采用ZEB1siRNA技術進一步觀察ZEB1對順鉑治療的療效的影響。方法1.MTT比色法檢測各組細胞對順鉑的敏感性:取對數(shù)生長期的上述4組細胞按1×104/孔接種于96孔培養(yǎng)板,于培養(yǎng)24h后換液,分別加入順鉑(終濃度為3mg/L),培養(yǎng)24 h,每組設6個復孔,獨立重復3次,另設陰性對照組(未轉(zhuǎn)染的細胞,不加順鉑)。在酶聯(lián)免疫測定儀上測定各孔吸光度A值。計算細胞生長的增殖率,增殖率=(實驗組A平均值/對照組A平均值)×100%。2.對檢測細胞周期和凋亡率變動進行檢測,主要應用了流式細胞儀,過程具體如下:選擇對數(shù)生長期的上述4組細胞,調(diào)整細胞濃度為2×105/ml接種于培養(yǎng)瓶,加入順鉑(終濃度3mg/L);另設陰性對照組(未轉(zhuǎn)染的細胞,不加順鉑)。培養(yǎng)24 h后獲取細胞,制成單細胞懸液,上機檢測細胞凋亡率。3.使用SPSS17.0軟件,使用單因素方差分析來對比兩組以上的計量資料,使用LSD法來展開每兩組之間的對比,同時選擇了α =0.05為檢驗水準。結(jié)果1.轉(zhuǎn)染ZEBlsiRNA對A549細胞順鉑化療敏感性的影響MTT測結(jié)果顯示:轉(zhuǎn)染組A549細胞對順鉑化療的敏感性明顯增加,培養(yǎng)條件為常氧與低氧,對細胞增殖速度進行檢測,本文主要選用了 MTT檢測,結(jié)果具體如下,低氧組有著最快的細胞增殖速度,緊隨其后的分別是常氧組以及低氧轉(zhuǎn)染組,而細胞增殖速度最慢的為常氧轉(zhuǎn)染組,這意味著差異表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學意義(P0.05)。轉(zhuǎn)染組細胞與未轉(zhuǎn)染組及陰性質(zhì)粒組比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P均0.05),未轉(zhuǎn)染組與陰性質(zhì)粒組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.256)。2.轉(zhuǎn)染ZEB1siRNA后A549凋亡率的變化順鉑作用于末轉(zhuǎn)染組、陰性質(zhì)粒組及轉(zhuǎn)染組后,各組細胞凋亡率均明顯高于陰性對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P均0.01):轉(zhuǎn)染組與未轉(zhuǎn)染組及陰性質(zhì)粒組相比差異均有統(tǒng)計學意義(P均0.05)。低氧組在實驗中有著最低的凋亡率,緊隨其后的分別是常氧組以及低氧轉(zhuǎn)染組,實驗中凋亡率最高的為常氧轉(zhuǎn)染組,這意味著差異表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學意義(P0.05)。結(jié)論低氧使順鉑的化療敏感性降低,ZEB1特異性siRNA轉(zhuǎn)染后A549細胞對順鉑的化療敏感性增加。提示ZEB1可能是NSCLC的重要分子標志物和增加化療敏感性的潛在的治療靶點。
【圖文】：

３結(jié)果逡逑３．１邋ＮＳＣＬＣ組及癌旁組織中ＺＥＢ１、ＣＤ４４、ＥＣ的表達逡逑在細胞核或細胞漿中表達ＺＥＢ１蛋白，均染成棕色（圖１．１Ａ、１．１Ｂ）；邋ＣＤ４４逡逑蛋白表達所對應的位置具體為細胞漿以及細胞核；ＥＣ蛋白表達所對應的位置具逡逑體為細胞膜以及細胞漿，染色也會出現(xiàn)在某些炎細胞中。對ＮＳＣＬＣ癌組織中逡逑ＺＥＢ１蛋白所對應的陽性表達率具體為５５％（５７／１０３），在癌旁組織中ＺＥＢ丨蛋白逡逑所對應的陽性表達率具體為１９％（２０／１０３），這意味著差異表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學逡逑意義；ＣＤ４４的陽性表達率分別為６１．２％邋（６３／１０３）、２３．３％（２４／１０３），這意味著差逡逑異表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學意義（Ｐ＜0．００１）；邋ＥＣ則為４３．６％（４５／１０３），９０．２％逡逑（９３／１０３），兩者的陽性表達率的差異有統(tǒng)計學意義（戶＜０．００１）。三者在肺癌組逡逑織中的表達均與患者吸煙、年齡、腫瘤直徑及病理分型無關，均與臨床分期、逡逑９逡逑

…０－邋＇逡逑°邋丨。Ｍ邐Ｍ邋５０邋Ｍ邐＾￣Ｓ￣５￣￣Ｓ￣￣Ｉ￣５￣￣Ｓ－１逡逑Ｔ？ｎ？＿ｎ＞邐Ｔｎｗｍｏｎｌａ）逡逑Ａ邐Ｂ逡逑圖１．２邋ＺＥＢ１在ＮＳＣＬＣ中的表達與生存時間的關系逡逑．３．２邋ＣＤ４４蛋白表達與ＮＳＣＬＣ患者無進展生存期（ＰＦＳ）及５年生存期的關逡逑ＣＤ４４蛋白表達陽性組的平均ＰＦＳ是１２．１５個月，，ＣＤ４４蛋白表達陰性組平逡逑ＰＦＳ是丨７．６５個月，二者差別有統(tǒng)計學意義。（Ｘ２邋＝邋８．１０１，邋／ＭＸ００４）（見圖逡逑．３八）０0４４蛋內(nèi)表達陽性組的平均５年生存期是５２．丨６個月，0４４蛋白表達逡逑性平均５年生存期是４３．２８個月，二者差別有統(tǒng)計學意義。（＃邋＝邋８．１０１，逡逑＝０．００４）（見圖邋１．３Ｂ）。逡逑Ｆｉｖｅ邋Ｙ？0ｆｓ邋Ｏｅｒａｌ邋Ｓｕｖｔｖａｌ｜ＯＳ）逡逑Ｐｒｏ？ｒ？ｓｉｉｏｎ邋Ｆｒｅ？邋Ｓｕｒｖｉｖａｌ邋（ＰＦＳｔ逡逑
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2

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本文編號：2612700