【摘要】：[研究背景和目的]實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn),促炎癥因子IL-6和TNF-α通過激活毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白激酶(ataxia-telangiectasia mutated kinase,ATM),上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶分子(MMPs)表達(dá),促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)也參與了 ATM促進(jìn)肺癌細(xì)胞遷移的過程,這說明ATM磷酸化促轉(zhuǎn)移可能還存在其他機(jī)制。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,細(xì)胞骨架F-actin重塑與肺癌轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,但調(diào)節(jié)F-actin細(xì)胞骨架重塑的具體機(jī)制尚不明確。因此,本文將通過考察炎癥微環(huán)境中ATM磷酸化激活對F-actin發(fā)動的調(diào)節(jié)作用及調(diào)節(jié)機(jī)制,探討ATM磷酸化通過調(diào)節(jié)F-actin發(fā)動影響肺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。[實(shí)驗(yàn)方法]為明確肺癌細(xì)胞中ATM磷酸化激活與F-actin重塑的相關(guān)性,我們首先通過激光共聚焦和流式細(xì)胞術(shù)觀察ATM不同活化狀態(tài)下F-actin重塑的情況;再通過Western Blot探討ATM信號通路調(diào)節(jié)F-actin發(fā)動的效應(yīng)分子;接下來,通過流式細(xì)胞術(shù)、Western Blot和細(xì)胞遷移等實(shí)驗(yàn)方法研究引起ATM激活的氧化應(yīng)激失衡對F-actin發(fā)動及肺癌細(xì)胞遷移的作用,并考察炎癥因子水平與氧化應(yīng)激的關(guān)系;最后通過HE染色、免疫組織化學(xué)染色等技術(shù),在體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)及人體肺癌組織標(biāo)本中證實(shí)ATM信號通路與肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系。[實(shí)驗(yàn)結(jié)果](1)促炎因子IL-6和TNF-α通過活化ROS上調(diào)p-ATM水平,增強(qiáng)F-actin發(fā)動,促進(jìn)肺癌細(xì)胞遷移;(2)CRMP2是ATM信號通路調(diào)節(jié)F-actin發(fā)動的重要效應(yīng)分子;(3)在小鼠動物模型及人體肺癌組織標(biāo)本中,ATM活性與CRMP2的磷酸化水平密切相關(guān)。[實(shí)驗(yàn)結(jié)論]上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明:炎癥微環(huán)境可導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激失衡、引起ATM激活,活化的ATM激酶進(jìn)一步通過上調(diào)CRMP2磷酸化水平,促進(jìn)細(xì)胞骨架F-actin重塑,最終增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的遷移能力。綜上所述,ATM和CRMP2有望成為炎癥相關(guān)肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
【圖文】：

ｉｎｉｔｉａｌ邋ｄｒｉｖｉｎｇ邐Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ邋，邋，邋－邋Ｓｕｒｖｉｖａｌ邋ｉｎ逡逑ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ邋ｍｕｔａｔｉｏｎｓ邐ｊ邋ｌｏｃａｌ邋ｉｎｖａｓｉｏｎ邋ｊ邋Ｉｎｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ邋｜邋枈．．．．邋ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ邋ｐ逡逑圖１腫瘤轉(zhuǎn)移的過程［４］逡逑（Ｌｉｌｉｎｇ邋ｗａｎ，Ｎａｔｕｒｅ邋Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３５１９：１４５０－１４６４．）逡逑

圖３邋ＡＴＭ激酶結(jié)構(gòu)和翻譯后修飾ｌ２２］逡逑（Ｂｈａｔｔｉ邋Ｓ，，邋ｅｔ邋ａｌ．邋Ｃｅｌｌ邋Ｍｏｌ邋Ｌｉｆｅ邋Ｓｃｉ．邋２０１１，６８：邋２９７７－３００６．）逡逑
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2

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