【摘要】：MicroRNAs (miRNAs)是一類小分子非編碼RNA(大約22個(gè)核苷酸),主要在RNA沉默和基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過程中發(fā)揮功能。通常,一個(gè)miRNA通過堿基配對(duì)方式與位于mRNA 3'端非翻譯區(qū)的互補(bǔ)序列結(jié)合,進(jìn)而導(dǎo)致mRNA的降解或者翻譯抑制。一一個(gè)miRNA可能調(diào)節(jié)數(shù)百個(gè)mRNA,同時(shí)多個(gè)miRNA也可能靶向同一個(gè)mRNA,這種特性賦予了miRNA作為重要調(diào)節(jié)因子的潛能。乳腺癌中10號(hào)染色體長(zhǎng)臂上高頻基因組拷貝數(shù)缺失預(yù)示了這一區(qū)域中腫瘤抑制基因的存在。為了篩選乳腺癌10號(hào)染色體長(zhǎng)臂上可能缺失的miRNA,我們采集了20例乳腺癌組織和4例良性乳腺疾病組織,用基因組實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)了由miRbase 18.0數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)位于這個(gè)區(qū)域中已知45個(gè)miRNA的DNA拷貝數(shù),miR-1254作為缺失頻率最高(85%樣本缺失)的miRNA被鑒定出來。我們接下來重點(diǎn)探究了miR-1254在ER+乳腺癌細(xì)胞中的功能。三條線索證明了miR-1254在乳腺癌中行使著腫瘤抑制功能,第一：miR-1254抑制乳腺癌細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞凋亡；第二：miR-1254抑制乳腺癌上皮細(xì)胞間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)化(EMT)過程及干細(xì)胞比例；第三：小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)表明,抑制miR-1254在體內(nèi)可以增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的腫瘤起始能力和原位侵襲、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力。上皮細(xì)胞間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)化和干細(xì)胞比例的增加往往是ER+乳腺癌細(xì)胞對(duì)雌激素依賴性降低的標(biāo)志。與論文之前的結(jié)論一致,抑制miR-1254導(dǎo)致ER+乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)不再依賴雌激素以及體內(nèi)體外明顯的他莫昔芬抗性�？梢韵胍�,在他莫昔芬抗性細(xì)胞中恢復(fù)miR-1254的表達(dá)可以恢復(fù)細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性,并且降低細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力和干細(xì)胞比例。為了確定miR-1254是通過怎樣的機(jī)制來行使腫瘤抑制因子功能的,我們首先采用miRanda和TargetScan預(yù)測(cè)了miR-1254可能的mRNA潛在靶點(diǎn),進(jìn)一步的基因聚類分析幫助我們縮小靶點(diǎn)范圍并鑒定出NCOA1, NCOA3, EGFR, ERBB2和SNAI1這五個(gè)在乳腺癌他莫昔芬抗性和／或上皮細(xì)胞間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)換過程中已充分報(bào)道的基因可能是miR-1254的潛在靶點(diǎn)。進(jìn)一步的熒光報(bào)告、蛋白免疫印記和免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)共同確定了這五個(gè)基因確實(shí)是miR-1254的靶點(diǎn)。總的來說,本論文證明了miR-1254在乳腺癌中通過同時(shí)調(diào)控ER/EGFR/HER2信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制因子的功能,并預(yù)示了miR-1254在抗腫瘤及乳腺癌他莫昔芬抗性中的廣泛應(yīng)用前景。
【圖文】：

圖１．４邋ｍｉＲＮＡ可Ｗ乍為驚墻基閃誠(chéng)抑癌基R[Ｒａｍｉｉ’ｏＧａｒｚｏｎ，邋２００６）逡逑

圖１．５他奠巧芬發(fā)展里程碑（Ｖ．邋Ｃｒａｉｇ邋Ｊｏｒｄａｎ，邋２００；５）逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 黃嘯原;用“印度閱兵”形容乳腺癌合適嗎?[J];診斷病理學(xué)雜志;2001年02期

2 張嘉慶,王殊,喬新民;乳腺癌的現(xiàn)狀和遠(yuǎn)景[J];中華外科雜志;2002年03期

3 張維彬,汪波,石靈春;中醫(yī)藥在現(xiàn)代乳腺癌治療中的運(yùn)用[J];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志;2002年01期

4 薛志勇;食物與乳腺癌[J];山東食品科技;2002年04期

5 王旬果,王建軍,鄭國(guó)華;乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J];山東醫(yī)藥;2002年33期

6 陸尚聞;;男人也患乳腺癌[J];環(huán)境;2003年12期

7 ;新技術(shù)清晰拍攝早期乳腺癌細(xì)胞[J];上海生物醫(yī)學(xué)工程;2005年04期

8 田富國(guó);郭向陽;張華一;;乳腺癌診治研究新進(jìn)展[J];腫瘤研究與臨床;2005年S1期

9 馬濤,谷俊朝;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與乳腺癌的臨床研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(外科學(xué)分冊(cè));2005年01期

10 郭慶良,谷俊朝;乳腺癌和瘦素相關(guān)性研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).外科學(xué)分冊(cè);2005年03期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 于永利;;抗乳腺癌免疫治療融合蛋白[A];中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第四屆學(xué)術(shù)大會(huì)會(huì)議議程及論文摘要集[C];2002年

2 郭紅飛;;中醫(yī)治療乳腺癌的策略[A];江西省中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集[C];2012年

3 龐朋沙;伍會(huì)健;;乳腺癌治療靶標(biāo)的研究進(jìn)展[A];北方遺傳資源的保護(hù)與利用研討會(huì)論文匯編[C];2010年

4 陸勁松;邵志敏;吳炅;韓企夏;沈鎮(zhèn)宙;;新型維甲酸抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制研究[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

5 劉愛國(guó);胡冰;;乳腺癌臨床治療進(jìn)展[A];安徽省抗癌協(xié)會(huì)第四次代表大會(huì)暨乳腺癌、肺癌專業(yè)委員會(huì)成立會(huì)議、安徽省腫瘤防治進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2001年

6 張嘉慶;王殊;喬新民;;乳腺癌的現(xiàn)狀和遠(yuǎn)景[A];第一屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合乳腺疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2002年

7 劉清俊;;乳腺癌綜合治療的新進(jìn)展[A];山西省抗癌協(xié)會(huì)第六屆腫瘤學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2003年

8 邵志敏;;21世紀(jì)乳腺癌治療的展望[A];第三屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)教育論文集[C];2004年

9 陳松旺;張明;;乳腺癌治療的回顧與展望[A];西部地區(qū)腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

10 白霞;傅建新;丁凱陽;王兆鉞;阮長(zhǎng)耿;;組織因子途徑抑制物-2在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)研究[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 ;血檢有望揭示乳腺癌治療效果[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

2 記者 鄭曉春;乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散基因被找到[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

3 中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤中心主任 宋三泰;乳腺癌有了新療法[N];中國(guó)婦女報(bào);2002年

4 王艷紅;抑制ＤＮＡ修補(bǔ)可消滅乳腺癌細(xì)胞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

5 詹建;乳腺癌飲食 兩個(gè)時(shí)期不一樣[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2006年

6 辛君;乳腺癌擴(kuò)散基因“浮出水面”[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2009年

7 記者 毛黎;美發(fā)現(xiàn)有效抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的分子[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

8 記者 吳春燕　通訊員 王麗霞;乳腺癌治療將有新途徑[N];光明日?qǐng)?bào);2011年

9 王樂　沈基飛;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致乳腺癌耐藥的新標(biāo)志物[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

10 劉霞;一種天然分子能阻止乳腺癌惡化[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 柴紅燕;疾病狀態(tài)下CYP4Z1和4A的生物學(xué)行為及其藥物干預(yù)研究[D];武漢大學(xué);2012年

2 李凱;ID(inhibitor of DNA binding)家族蛋白調(diào)控乳腺細(xì)胞的分化并影響乳腺癌的預(yù)后[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 江一舟;乳腺癌新輔助化療前后基因變異檢測(cè)及其功能論證[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 馬邵;酪氨酸去磷酸化增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體在乳腺癌治療中靶向性的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 姚若斯;精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT7誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生表皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

6 侯培鋒;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)誘發(fā)高致瘤性干細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李麗麗;分泌蛋白SHON調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT的分子機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿⿲�(duì)乳腺癌協(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對(duì)其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 汪[?如;染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號(hào)通路對(duì)乳腺癌侵襲性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹，

本文編號(hào)：2536204