【摘要】：肝癌作為最常見的惡性腫瘤之一,被稱為新世紀人類健康的第一殺手,已成為當今世界上六大常見癌癥之一。在我國,近年來肝癌患者的比例也在逐年加大。目前臨床常用的手術、化療和放療等治療方法均會引起骨髓抑制、免疫力低下等各種毒副反應。此外,腫瘤細胞自身可以通過減少藥物攝入量和降低藥物的活性等方式產(chǎn)生抗藥性。因此,亟待我們尋找和研發(fā)毒性低、藥效高的新型抗腫瘤藥物。海洋因其特有的生態(tài)環(huán)境,孕育出了紛繁的生物資源和多樣的生物物種,而這些海洋生物體內均含有化學結構獨特新穎、藥理活性高效多樣的天然化合物。褐藻多糖硫酸酯(英文名:Fucoidan)是海洋生物中特有的一種活性多糖,有諸多報道表明其擁有抗炎、抗腫瘤的功效,但是關于其在治療肝癌的機制方面的報道仍然比較少。據(jù)此,本文首先對褐藻多糖硫酸酯的抗癌功效進行了檢測,然后在此基礎上對其抗癌機理進行了系統(tǒng)性的研究。主要研究結果如下:1)Fucoidan能有效抑制人肝癌細胞增殖。不同濃度的Fucoidan作用于肝癌細胞HepG2、正常肝細胞L02以及肺腺癌細胞A549,24 h后MTT檢測發(fā)現(xiàn):Fucoidan可以濃度依賴性的抑制肝癌細胞和肺腺癌細胞的增殖,卻不影響正常肝細胞的生長增殖過程。而且Fucoidn對不同腫瘤細胞的抑制作用有差異,所以采用Fucodian治癌癥時,需要結合癌癥類型具體分析。2)Fucoidan可以阻滯細胞周期的運行并促進其發(fā)生凋亡。幾種不同濃度的Fucoidan作用于肝癌HepG2細胞24 h后,通過PI染色以及流式細胞儀檢測其對細胞周期變化的影響,發(fā)現(xiàn)隨著藥物濃度的增加,停滯于G2/M期的細胞數(shù)目逐漸增多,說明Fucidan可以將肝癌細胞Hep G2阻滯在G2/M期;此外,采用4mg/mL的Fucoidan處理HepG2細胞24 h后,Hoechst染色發(fā)現(xiàn)HepG2細胞呈現(xiàn)出與凋亡相關的形態(tài)學特征。進一步采用Annexin V-FITC/PI雙染和流式細胞儀進行檢測證實Fucoidan能夠誘導HepG2細胞發(fā)生凋亡,并表現(xiàn)出濃度依賴性。3)Fucoidan通過調節(jié)與細胞周期和凋亡相關的蛋白表達來達到抑制細胞增殖和促進細胞凋亡的目的。RT-PCR結果顯示Fucoidan可以通過下調周期蛋白激酶CDK1和CDK2的轉錄量,抑制周期蛋白的活化過程,從而阻止細胞周期的正常運行,進而抑制了細胞的有絲分裂過程。此外,Fucoidan還可以通過抑制抗凋亡基因Bcl-2的轉錄,同時活化促凋亡基因Bax、p53的轉錄促進肝癌Hep G2細胞發(fā)生凋亡。Western blot檢測結果進一步表明Fucoidan促進細胞凋亡是通過抑制Bcl-2的表達,活化Bax和p53的表達實現(xiàn)的。本論文研究結果表明,褐藻多糖硫酸酯可以抑制肝癌細胞的生長增殖過程,這主要是通過對細胞周期進行阻滯以及激活線粒體依賴的內源性凋亡途徑來實現(xiàn)的。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7

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