【摘要】：世界范圍內(nèi),肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升,已經(jīng)成為腫瘤相關(guān)死亡的主要原因;在我國,肺癌死亡率從上世紀(jì)70年代的7.17/10萬,上升到21世紀(jì)初的26.7/10萬,已經(jīng)成為威脅人民生命健康的重大疾病。在原發(fā)性肺癌中,約80-90%為非小細(xì)胞肺癌。肺癌的治療主要采用手術(shù)、放療、化療、分子靶向等綜合治療,正如其他一些惡性腫瘤一樣,手術(shù)仍然是目前有可能治愈肺癌的手段之一,但是,這樣治愈肺癌的基礎(chǔ)治療手段僅僅適用于早期病人,即使IA病例,其根治術(shù)后5年生存率也只有67%左右,而且大約40%的病人會出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。進展期肺癌治療以放化療為主,中位生存時間約8-10個月,5年總體生存率低于15%�；熥鳛槿硇灾委熓侄�,具有不可替代的作用,但在臨床實踐中也面臨著許多困擾和挑戰(zhàn)。伴隨著一系列大型、Ⅲ期臨床研究結(jié)果的公布,NSCLC術(shù)后輔助化療的價值得以肯定。目前達成的基本共識是:根治術(shù)后患者、鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療能夠提高生存率,而早期患者獲益較少。也就是說,依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果選擇輔助化療是合理的,但僅僅依據(jù)病理類型及臨床分期等顯然具有局限性。目前我們尚沒有發(fā)現(xiàn)可靠的分子生物學(xué)指標(biāo),能夠預(yù)測哪一類患者可以從輔助化療中獲益。鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合新藥的化療是局部晚期及進展期NSCLC的一線治療方案,為我們廣泛接受,第三代抗癌藥明顯提高了化療療效,但一線方案的有效率僅30%-40%,目前相關(guān)評價指標(biāo)尚缺乏預(yù)測一線化療療效及預(yù)后情況的能力。惡性腫瘤的發(fā)展受復(fù)雜的生物系統(tǒng)的調(diào)控,取決于基因異常,腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞以及宿主炎癥細(xì)胞之間的相互關(guān)系。在腫瘤發(fā)生,發(fā)展過程中,改變的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)起著關(guān)鍵的作用,越來越多的資料表明:依據(jù)腫瘤微環(huán)境差異,腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)更多地是促進腫瘤的生長,進展和免疫抑制作用,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了有效的抗腫瘤反應(yīng)。迄今為止,TNM分期系統(tǒng)仍然是最強有力地預(yù)測NSCLC生存的指標(biāo),分子生物學(xué)方面,不同的因子均涉及NSCLC的發(fā)生及發(fā)展,因此,它們有可能作為預(yù)測預(yù)后及治療反應(yīng)的標(biāo)志物�；谏鲜鲈�,全面了解NSCLC患者的局部免疫狀態(tài),與預(yù)后的關(guān)系,篩選出復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險人群及化療受益人群,有可能提高化療療效。個別因子影響NSCLC預(yù)后的報道較多,但是較大規(guī)模地、系統(tǒng)性地研究免疫相關(guān)因子對于NSCLC預(yù)后及輔助化療療效的較少,對于IV期NSCLC預(yù)后及化療療效預(yù)測除本研究之外,國內(nèi)外未見報道。第一部分非小細(xì)胞肺癌根治性切除術(shù)后患者的臨床病理特點和預(yù)后相關(guān)因素分析材料與方法1.收集2004年1月至2007年1月間收治的129例根治性手術(shù)的NSCLC病例,其臨床病理資料完整,隨訪結(jié)果明確。2.回顧性分析129例患者臨床病理特征與總生存(OS),無疾病生存時間(DFS)的關(guān)系;3.回顧性分析92例術(shù)后接受輔助化療患者的臨床病例特征與OS及DFS的關(guān)系。4.統(tǒng)計學(xué)處理:采用SPSS l2.0軟件包,分類變量的比較用Pearson’sχ2檢驗;有序變量之間的相關(guān)性檢驗用Spearman等級相關(guān)分析,生存分析選用Kaplan-Meier方法,單因素顯著性檢驗采用Log-rank方法,多因素生存分析采用COX風(fēng)險比例模型,各項指標(biāo)均以P0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.全組中位隨訪時間36個月(6-109個月)。至研究隨訪終止時間2013年3月31日,129例患者中82例(占63.6%)死亡,47例(36.4%)存活,中位OS為34.0個月,中位DFS為17.0個月。單因素分析顯示:年齡、性別、是否吸煙及是否接受輔助化療與DFS、OS均無關(guān)(P0.05)。腺癌、p T分期、p N分期及TNM分期早的患者,DFS、OS均較好(P0.01)。多因素分析顯示:病理類型(P=0.006),p T分期(P=0.000),p N分期(P=0.018)是影響OS獨立預(yù)后因素;而病理類型(P=0.002),p T分期(P=0.006)是影響DFS的獨立預(yù)后因素。2.92例接受術(shù)后輔助化療,其中有61例(占該組66.3%)死亡,31例(占該組33.7%)仍存活,中位OS為34.0個月,中位DFS為17.0個月。單因素分析顯示:年齡、是否吸煙與DFS、OS均無相關(guān)(P0.05)。p T分期、p N分期及TNM分期早的患者,DFS、OS均較好(P0.01),不同病理類型OS不同,組間存在差異(P0.05);多因素分析顯示:病理類型(P=0.032),p T分期(P=0.006)是影響OS的獨立預(yù)后因素,而p T分期(P=0.006),p N分期(P=0.018),TNM分期(P=0.005)是影響DFS的獨立預(yù)后因素。第二部分腫瘤微環(huán)境免疫分子表達對NSCLC根治性切除術(shù)后預(yù)后的意義材料和方法1.選取129例非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后的組織標(biāo)本,臨床病理特征如前面所述,應(yīng)用免疫組化法檢測腫瘤組織標(biāo)本中CD3、CD4、CD8、IL-2、IL-6、TGF-β1、TNF-α、APRIL、COX-2、Survivin等表達情況。2.分析各項指標(biāo)的表達情況與臨床病理特征及與DFS,OS的關(guān)系;同樣的方法分析接受術(shù)后輔助化療患者上述相關(guān)免疫指標(biāo)的表達情況,其臨床病例特征與生存的關(guān)系。3.統(tǒng)計學(xué)處理:以中位數(shù)作為劃分標(biāo)準(zhǔn),評分中位數(shù)的作為高表達組,評分≤中位數(shù)作為低表達組。采用SPSS l2.0軟件包,相關(guān)性分析采用卡方檢驗,生存分析選用Kaplan-Meier方法,單因素顯著性檢驗采用Log-rank方法,多因素生存分析采用COX風(fēng)險比例模型,各項指標(biāo)均以P0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.術(shù)后標(biāo)本中CD3高表達(P=0.002)、CD4低表達(P=0.000),CD8低表達(P=0.000)、IL-2高表達(P=0.000)者OS較長;CD8低表達(P=0.002)、TNF-α低表達(P=0.035)者DFS較長。多因素分析顯示CD3(P=0.000)、CD4(P=0.019)和CD8(P=0.000)的表達強度是影響NSCLC根治切除術(shù)后OS的獨立預(yù)后因素,而CD8的表達強度(P=0.011)是影響NSCLC術(shù)后DFS的獨立預(yù)后因素。2.92例接受術(shù)后輔助化療,CD3高表達(P=0.017),CD4低表達(P=0.003),CD8低表達(P=0.022),IL-2高表達(P=0.002),Survivin低表達(P=0.045)患者OS較長;而CD8低表達(P=0.011)、Survivin低表達(P=0.05)患者DFS較長。多因素分析顯示,CD3(P=0.002)、CD8(P=0.009)和Survivin(P=0.030)的表達強度是影響OS的獨立預(yù)后因素,而CD8表達強度(P=0.002)和Survivin表達強度(P=0.036)是影響DFS的獨立預(yù)后因素。第三部分Ⅳ期NSCLC T淋巴細(xì)胞和IL-2表達及一線化療療效及生存分析材料和方法1.收集我院2004年1月~2007年3月間收治的Ⅳ期NSCLC病例,共169例,均經(jīng)細(xì)胞學(xué)和/或病理組織學(xué)檢查確診,所有病例均具有詳細(xì)的臨床病理資料和隨訪資料。2.針對活檢標(biāo)本進行分析,免疫組化方法檢測腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL,Tumor-infiltrating lymphocytes)和白介素-2(Interleukin-2)表達情況。3.回顧性分析TIL和IL-2表達與臨床病理特征、一線化療近期療效及OS的關(guān)系。4.統(tǒng)計學(xué)處理:采用SPSS l2.0軟件包,TIL和IL-2與臨床病理學(xué)特征間的關(guān)系采用相關(guān)性分析Spearman’s檢驗,變量間的比較采用卡方檢驗或Fisher’s精確卡方檢驗,生存分析選用Kaplan-Meier方法,單因素顯著性檢驗采用Log-rank方法,多因素生存分析采用COX風(fēng)險比例模型,各項指標(biāo)均以P0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.CD4低表達(P=0.006)、CD8低表達(P=0.001)一線化療臨床獲益率高于高表達組,而IL-2低表達(P=0.030)臨床獲益率低于高表達組。2.單因素分析顯示:女性(P=0.012),c T分期早(P=0.000)及c N分期早(P=0.004),及轉(zhuǎn)移臟器個數(shù)少(P=0.000)者OS長,COX分析顯示c T分期(P=0.006)及性別(P=0.002)是影響OS的獨立預(yù)后因素。3.在免疫相關(guān)分子表達上,CD4低表達(P=0.000)及IL-2高表達(P=0.001)者OS較好,而多因素分析顯示CD4表達(P=0.001)及IL-2表達(P=0.031)是影響OS的獨立預(yù)后因素。結(jié)論1.病理類型,p T分期,p N分期是影響術(shù)后患者OS的獨立預(yù)后因素;而病理類型和p T分期是影響術(shù)后輔助化療OS的獨立預(yù)后因素。2.NSCLC行根治性切除術(shù)后患者,腫瘤局部組織中CD3、CD4和CD8的表達強度是影響OS的獨立預(yù)后因素,而在接受輔助化療患者中,CD3、CD8和Survivin的表達強度是影響OS的獨立預(yù)后因素。3.Ⅳ期NSCLC患者,c T分期及性別是影響OS的獨立預(yù)后因素。采用一線化療時,CD4及CD8低表達者臨床獲益率高于高表達組,而IL-2低表達者臨床獲益率低于高表達組;生存分析顯示,IL-2表達及CD4表達是影響OS的獨立預(yù)后因素。4.除傳統(tǒng)的TNM分期外,NSCLC腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)與預(yù)后密切相關(guān)。通過檢測腫瘤組織局部免疫相關(guān)分子,可以預(yù)測預(yù)后情況,Ⅳ期患者可能預(yù)測一線化療反應(yīng)情況。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
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本文編號：
2481959
