發(fā)布時間：2019-05-06 16:30

【摘要】：胸腺肽αl (Thymosin α1, Tα1)是一種由的胸腺分泌的,含有28個氨基酸的多肽。作為免疫調(diào)節(jié)劑,胸腺肽α1通過多種機制作用于人體免疫系統(tǒng),并被廣泛用于病毒性肝炎、免疫缺陷等疾病的治療,近來,有多項動物及臨床實驗研究將胸腺肽α1應(yīng)用于腫瘤治療,但其療效并不理想,胸腺肽αl在腫瘤治療中發(fā)揮的作用及機制尚未明確。髓系抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSC)是近來發(fā)現(xiàn)的一群骨髓來源的具有免疫抑制功能的異質(zhì)性細胞,研究表明其在促進腫瘤免疫逃逸及腫瘤生長的過程中發(fā)揮重要的作用。之前有關(guān)胸腺肽αl的研究主要集中在其對免疫效應(yīng)細胞的作用,而其對于免疫抑制性細胞的影響及由此產(chǎn)生抑制腫瘤免疫的效果卻少有了解。本研究旨在探討胸腺肽αl對荷瘤小鼠體內(nèi)MDSC數(shù)量和功能的影響及其作用機制。利用小鼠肺癌細胞3LL建立肺癌腫瘤模型,體內(nèi)注射胸腺肽αl不能阻止腫瘤生長,而與吉西他濱聯(lián)用后,腫瘤生長受到顯著抑制,胸腺肽αl與吉西他濱聯(lián)用方案顯示出比二者單用更好的抗腫瘤效果。分析治療后的荷瘤小鼠體內(nèi)免疫細胞,結(jié)果顯示胸腺肽αl可以提高CD8+T細胞水平,對荷瘤小鼠體內(nèi)MDSC數(shù)量無明顯影響,分離MDSC后行T細胞抑制試驗,結(jié)果顯示經(jīng)胸腺肽αl治療后的小鼠體內(nèi)MDSC的抑制功能顯著增強。分析MDSC抑制功能相關(guān)分子表達變化,實時定量PCR實驗發(fā)現(xiàn),胸腺肽a1處理后MDSC胞內(nèi)精氨酸酶(Arginase 1, ARG1)表達顯著上調(diào)。胸腺肽a1的確切受體尚不明確,利用PCR技術(shù)我們發(fā)現(xiàn)胸腺肽αl處理后,MDSC的TLR/MyD88信號通路被激活,MyD88表達明顯上調(diào),在體內(nèi)外阻斷MyD88信號通路后,ARG1表達下降,MDSC的抑制功能也隨之減弱。因此,我們的研究結(jié)果表明,在腫瘤治療中,胸腺肽α1在提高CD8+T細胞水平的同時也能夠激活MDSC,提高MDSC的免疫抑制功能,從而影響胸腺肽α1的抗腫瘤效果,而且我們也證實胸腺肽a1對于MDSC的激活作用是通過TLR/MyD88信號通路介導,引起ARG1表達升高,從而增強MDSC的免疫抑制功能。我們的研究首次展示了胸腺肽α1作用于免疫抑制性細胞MDSC的線索和依據(jù),為胸腺肽α1在腫瘤治療中更好應(yīng)用提供了新的角度。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R730.5

【共引文獻】

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本文編號：2470320