【摘要】：乳腺癌在惡性腫瘤中,不僅發(fā)病率高,死亡率也一直居高不下,且一直是導致世界范圍內女性死亡的首要疾病。原位的乳腺癌其實是并不會致命;但一旦乳腺癌細胞丟失了正常生長細胞的特征,細胞與細胞之間的連接就會變得松散進而就會很容易脫落。一旦癌細胞發(fā)生脫落,相對游離的癌細胞隨即可以隨血液或者淋巴液擴散至全身,由此便會形成轉移,嚴重者即可危及生命。目前,關于乳腺癌的治療已迫在眉睫。目前,大量研究證據表明,慢性應激,如慢性炎癥,藥物干擾,環(huán)境污染等都與腫瘤發(fā)展密切相關,已被證實參與了在許多疾病的代謝過程。內質網應激(Endoplasmic Reticulum Stress ER Stress)是機體慢性應激時發(fā)生在細胞水平最早期的反應,已被證實是促進癌癥進展的危險因素之一。但是其具體機制還有待研究。內質網,它是一種廣泛存在于真核細胞中的重要細胞器,它的主要職責是指導蛋白質合成、折疊、組裝和運輸,在外來因素的刺激作用下,細胞處于應激狀態(tài)下,引起未折疊蛋白反應,它是機體的一種自我保護機制,但當應激持續(xù)過度發(fā)生時,則會誘導細胞凋亡等反應,引發(fā)后續(xù)的一系列級聯(lián)放大的病理性特征反應。最近的研究表明內質網應激與體內的多種疾病是相關的,如神經退行性疾病,代謝類疾病,炎癥反應以及腫瘤的發(fā)病機制包括乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關,但其具體影響機制并不清楚。因此深入研究乳腺癌的具體發(fā)病的原因和機制,為臨床尋找相對比較理想有效的治療乳腺癌的藥物,是具有非常重要的理論和臨床意義的。由于衣霉素誘導的內質網應激模型是經典的模型之一,而大劑量的衣霉素(Tunicamycin)處理乳腺癌細胞后,會誘導細胞凋亡,劑量太小,也有可能不能誘導內質網應激,所以我們檢測的時候首先采用內質網應激的標記蛋白來衡量小劑量的衣霉素是否能夠誘導慢性應激的發(fā)生,觀察了小劑量處理乳腺癌細胞株以后內質網應激標記蛋白水平的變化,確定發(fā)生應激以后再檢測乳腺癌細胞的惡性生物學的變化,在此基礎上,進一步研究了慢性應激對腫瘤發(fā)展的影響。首先我們用10nM、50nM TM分別慢性誘導了MCF-7和MB-231細胞2星期,再用Western blot方法檢測衣霉素慢性誘導處理后的乳腺癌細胞內質網應激標記蛋白的表達情況。結果表明,實驗組(10nM、50nM TM)相較于對照組(control)細胞的內質網應激相關蛋白GRP78,p-eIF2a,XBP-1S的表達水平明顯上升,且具有劑量依賴性,即50nM誘導組的蛋白表達水平比10nM的明顯升高,在此基礎之上,再去檢測它們的細胞惡性生物學行為,我們發(fā)現(xiàn),實驗組比對照組細胞的惡性生物學行為都得到增強,且具有劑量依賴性,即50nM誘導組的惡性程度比10nM的明顯升高。由此我們猜想,乳腺癌細胞惡性生物學的增強可能是由于乳腺癌細胞發(fā)生了慢性應激導致的,即在腫瘤的發(fā)展過程中,慢性應激能夠影響乳腺癌細胞的惡性生物學行為。綜上,本研究結果表明乳腺癌細胞株MCF-7和MB-231經小劑量TM處理發(fā)生慢性應激以后,增殖、遷移、侵襲等惡性生物學能力都得到了增強,最終導致的結果是促進了乳腺癌的侵襲性擴散與轉移。這可能與小劑量TM慢性應激乳腺癌細胞能夠使乳腺癌細胞發(fā)生內質網應激有關,而其導致乳腺癌的惡性生物學進程具體機制還有待研究。查閱文獻我們知道,4-PBA是內質網應激的阻斷劑。于是,我們可以進一步假設如果運用4-PBA預處理乳腺癌細胞,再用TM處理MCF-7和MB-231,再看其惡性生物學行為的改變,來反向驗證乳腺癌細胞惡性生物學的增強是由于發(fā)生慢性應激導致的。
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【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：2450606