【摘要】：背景近二十年來,美國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都在下降,這50%得益于篩查方案的改進,50%得益于避免高危因素的暴露。在我國,目前結(jié)直腸癌篩查,主要還是采用序貫篩查法。即采用高危因素問卷調(diào)查結(jié)合免疫法糞便隱血檢查(FOB)為初篩方案,問卷陽性或FOB陽性的人群被認(rèn)為是初篩陽性人群,將接受腸鏡檢查。該篩查方案,在我國當(dāng)前的國情下被認(rèn)為是可以推廣的結(jié)直腸癌篩查方案,但也存在進一步提高的空間。腸鏡是結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn),但順應(yīng)性不夠。FOB能減少結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率。但FOB篩查結(jié)直腸癌的敏感性,尤其對篩查結(jié)直腸腺瘤的敏感性較低。目前在我國,高危因素問卷結(jié)合FOB初篩后的陽性人群經(jīng)過腸鏡檢查后,腸鏡順應(yīng)性僅40%左右,腸鏡檢出率19.3%-27.2%。低的腸鏡檢出率,說明初篩陽性人群的特異性不夠。本課題組嘗試尋找一種簡單無創(chuàng)的,腫瘤特異性的篩查手段,提高初篩陽性人群的特異性,在提高腸鏡檢出率的同時提高腸鏡檢查的順應(yīng)性。腫瘤的發(fā)生發(fā)展伴隨各類分子事件,包括代謝變化。M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase isoenzyme type M2),被認(rèn)為是某些高增殖細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞糖代謝的關(guān)鍵酶,它反映了腫瘤代謝的變化。二聚體PK-M2可以釋放到血液和腸道分泌物中被定量檢測,是潛在的理想的結(jié)直腸癌篩查標(biāo)志物。大部分癌前期病變都不會進展成為結(jié)直腸癌。根據(jù)結(jié)直腸癌前期病變的形態(tài)學(xué)特征,尚難以預(yù)測其癌變風(fēng)險。結(jié)合分子水平特征對結(jié)直腸癌前期病變進行分類,有可能提供更客觀的評估。KRAS (kirsten rat sarcoma viral oncogene)和BRAF (Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase)突變激活MAPK (mitogen-activated protein kinase)通路,促進結(jié)直腸癌前期病變的惡性轉(zhuǎn)化,是“腺瘤—結(jié)直腸腺癌”通路中的重要分子事件。研究自然人群(無癥狀篩查人群)中結(jié)直腸癌前病變KRAS和BRAF的突變狀況,可能較客觀地認(rèn)識結(jié)直腸癌的發(fā)展規(guī)律,預(yù)測結(jié)直腸癌前病變癌變風(fēng)險。對結(jié)直腸癌進行正確分期,可以指導(dǎo)選擇臨床治療方案及預(yù)后判斷。本課題組統(tǒng)計了1985年-2005年1368例結(jié)直腸癌患者的生存狀況,發(fā)現(xiàn)根據(jù)AJCC7th TNM分期,ⅡC期結(jié)直腸癌的5年生存率44.8%比ⅢA、ⅢB期79.6%、58.0%的5年生存率明顯低。對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的治療,使臨床困惑。本課題組在綜合評價T分期和N分期在TNM分期的比重的基礎(chǔ)上,提出了改良的結(jié)直腸癌分期方案。該分期方案,經(jīng)過SEER數(shù)據(jù)的驗證,被證明有一定合理性。但是該分期系統(tǒng)是否普遍適用于不同人群的結(jié)直腸癌分期,還有待驗證。我們將用浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院1985-2011年除去0期和Ⅳ期的所有結(jié)直腸癌病例,對該分期模型進行分析研究和驗證。第一部分糞便PK-M2在結(jié)直腸癌篩查的應(yīng)用研究實驗方法：篩查人群425人入組本研究,完成所有檢測并得到分析。所有參加實驗的受檢者都進行高危因素問卷調(diào)查,FOB,腸鏡檢查和糞便PK-M2檢測。完成所有項目的受檢者,按照其腸道內(nèi)的病變,分成腸鏡陽性組和腸鏡陰性組。其中腸鏡陽性組包括小腺瘤,進展期腺瘤和腺癌。未發(fā)現(xiàn)上述病變的受檢者,被認(rèn)為是腸鏡陰性。實驗結(jié)果：在425例達到實驗要求,并完成腸鏡的受檢者中,腸鏡結(jié)果陽性的115例,PK-M2檢查結(jié)果陽性的147例,FOB檢查結(jié)果陽性的151例,高危因素問卷調(diào)查結(jié)果陽性的81例。在3例腺癌中,FOB檢測和PK-M2檢測均為陽性,而問卷調(diào)查均陰性。FOB檢查結(jié)果中,6例高級別上皮內(nèi)瘤變5例陽性,敏感度達到83.3%；PK-M2檢查結(jié)果中,6例高級別上皮內(nèi)瘤變4例陽性,敏感度達到66.7%；問卷調(diào)查結(jié)果中,6例高級別上皮內(nèi)瘤變1例陽性。FOB檢查結(jié)果中,22例進展期腺瘤的16例陽性,敏感度達到72.7%；PK-M2檢查結(jié)果中,22例進展期腺瘤的17例陽性,敏感度達到77.3%；問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)了22例進展期腺瘤中的1例,敏感度為4.5%。FOB檢查結(jié)果中,90例小腺瘤的51例陽性,敏感度達到56.7%；PK-M2檢查結(jié)果中,90例小腺瘤的58例陽性,敏感度達到64.4%；問卷調(diào)查結(jié)果中,90例小腺瘤的21例陽性,敏感度為23.3%。當(dāng)FOB聯(lián)合PK-M2時,可以發(fā)現(xiàn)100%的腺癌,95.5%的進展期腺瘤和74.4%的小腺瘤；特異性60.9%�？ǚ綑z驗結(jié)果表明,PK-M2篩查結(jié)直腸癌及癌前期病變的敏感性,及特異性雖然在數(shù)值上高于FOB,但并未達到統(tǒng)計學(xué)差異。不同結(jié)直腸癌篩查方式在不同亞組結(jié)直腸病變的篩查效果結(jié)論：PK-M2篩查結(jié)直腸癌及癌前期病變的敏感性,和特異性雖然在數(shù)值上高于FOB,但并未達到統(tǒng)計學(xué)差異。未來,還需要更大樣本的數(shù)據(jù)來檢驗PK-M2在結(jié)直腸癌篩查中的表現(xiàn)。第二部分KRAS12,13密碼子和BRAFV600E突變在結(jié)直腸癌前期病變中的分布及其生物學(xué)意義實驗方法：本研究所有病例均來自嘉善全國結(jié)直腸癌早診早治示范基地。2011年5月-2014年4月,共87254位受檢者接受高危因素問卷調(diào)查結(jié)合FOB的結(jié)直腸癌初篩。初篩陽性者,進行腸鏡檢查,腸鏡發(fā)現(xiàn)4302例結(jié)直腸癌前期病變。這4302例結(jié)直腸癌前期病變的臨床和病理特征得到分析。隨機挑選其中2011年1月至2014年10月結(jié)直腸腺瘤腸鏡活檢標(biāo)本石蠟組織495例,分析KRAS 12,13密碼子和BRAFV600E的突變狀況。實驗結(jié)果：在495例被挑選的結(jié)直腸癌前期病變中,KRAS突變的143例,占28.9%。這143例突變的癌前期病變中,男性93(93/311,29.9%)例,女性50(50/184,27.2%)例。位于左半結(jié)腸的97(97/346,28.0%)例,位于右半結(jié)腸的46(46/149,30.9%)例。增生性息肉20(20/65,30.8%)例,低級別上皮內(nèi)瘤變85(85/337,25.2%)例,高級別上皮內(nèi)瘤變38(38/93,40.9%)例。在85例突變的低級別上皮內(nèi)瘤變中,管狀腺瘤24(24/155,15.5%)例,管狀絨毛狀腺瘤46(46/123,37.4%)例,鋸齒狀腺瘤12(12/52,23.1%)例,絨毛狀腺瘤3(3/7)例。143例KRAS突變的腺瘤中,101例(70.6%)為12密碼子單堿基突變,30例(21%)為13密碼子單堿基突變,12例(8.4%)為不同堿基的同時突變或者同一個堿基兩個以上的突變�？偣�155個突變中,97例(62.6%)為移碼突變(transition mutation),50例(37.4%)為顛換突變(transversion mutation)。最常見的突變是G12D (GGT-GAT),該突變類型占所有突變的43.4%。在495例被挑選的結(jié)直腸癌前期病變中,共77例癌前期病變被發(fā)現(xiàn)有BRAFV600E突變,其中45例為男性,32例為女性。18例(18/149,12.1%)位于右半結(jié)腸,59(59/346,17.1%)位于左半結(jié)腸。24例為增生性息肉,48例為低級別上皮內(nèi)瘤變,5例為高級別上皮內(nèi)瘤變。在BRAF突變的低級別上皮內(nèi)瘤變中,10例為管狀絨毛狀腺瘤,8例為管狀腺瘤,26例(26/52,50%)為鋸齒狀腺瘤,4例為絨毛狀腺瘤。KRAS和BRAF的分布特點結(jié)論：KRAS突變更常見于具有絨毛狀結(jié)構(gòu)的腺瘤(31.7%KRAS突變)和高級別上皮內(nèi)瘤變(40.9%KRAS突變)。BRAF突變更常見于鋸齒狀腺瘤(50%BRAF突變)和增生性息肉。在65例增生性息肉中,KRAS突變的20例,BRAF突變的24例。雖然某些增生性息肉在形態(tài)學(xué)上未見不典型增生,但是在分子水平,已經(jīng)有惡變的潛能。第三部分結(jié)直腸癌臨床分期的優(yōu)化1.1368例結(jié)直腸癌臨床及預(yù)后分析實驗方法：使用SPSS 19.0軟件對1985年1月至2005年12月間于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實的1368例結(jié)直腸癌患者的19個臨床及病理因素進行分析,單因素分析時采用Kaplan-Meier法計算生存率,Log-rank法比較生存率差異。多因素分析時采用Cox風(fēng)險比例模型,得出影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立因素。按AJCC第七版TNM分期標(biāo)準(zhǔn),對所有患者進行分期。結(jié)果：1368例患者3、5、10年總生存率分別為67.5%、60.2%、53.5%；根治術(shù)后3、5、10年生存率分別為77.6%、69.9%、62.4%。按AJCC第七版TNM分期,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、 Ⅳ期的5年生存率分別為90.1%、72.6%、53.8%、10.4%。Cox模型多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤深度、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)、送檢淋巴結(jié)總數(shù)、鄰近器官受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式和術(shù)后感染等7個因素是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的主要獨立因素。尤其是ⅡC期患者的5年生存率(44.8%)低于ⅢA期(79.6%)、ⅢB期(58.0%),上述各因素的生存曲線比較其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：腫瘤浸潤深度、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)等7個因素是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的主要獨立因素。原發(fā)腫瘤的浸潤深度對于Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后可能更有提示作用。2. 結(jié)直腸癌臨床分期的優(yōu)化-結(jié)直腸癌分期應(yīng)該增加T分期的權(quán)重實驗方法：收集2080例1985-2011年接受手術(shù)的無轉(zhuǎn)移進展期結(jié)直腸癌患者的T,N分期,病理特征和隨訪信息。使用總體生存率和疾病特異性生存率比較AJCC76版TNM分期系統(tǒng)和T-plus分期系統(tǒng)的均一性,區(qū)別力以及梯度的單一性。實驗結(jié)果：從梯度單一性來看,T-plus分期系統(tǒng)對結(jié)腸癌和直腸癌都更好。根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線,從T-plus分期系統(tǒng)對不同分期的區(qū)別力來看,患者的預(yù)后與分期成負(fù)相關(guān)。然而,AJCC7th版TNM分期系統(tǒng)中,Ⅲa期患者的預(yù)后比Ⅱ期直腸癌和Ⅰ期結(jié)腸癌的預(yù)后好。從相同分期的同質(zhì)性和不同分期的區(qū)別力來看,兩個分期系統(tǒng)對直腸癌是類似的,但是T-plus分期系統(tǒng)對結(jié)腸癌明顯更好。結(jié)論：本課題組提出的T-plus分期系統(tǒng)體現(xiàn)了很好的梯度單一性。未來的結(jié)直腸癌分期,我們建議在結(jié)直腸癌Ⅱ期和Ⅲ期的區(qū)別上不能單獨根據(jù)淋巴結(jié)的狀態(tài),還要增加T分期的比重。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.34

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本文編號：2447955