發(fā)布時間：2018-11-12 10:16

【摘要】：肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一,嚴重威脅著人民群眾的健康。當(dāng)前,雖然隨著診療技術(shù)手段的變革,肝癌患者總體生存期有了一定的提高,但其仍具有較高的癌癥相關(guān)性死亡率,肝癌防治形式仍然十分嚴峻。計算機斷層掃描技術(shù)(CT)因其高空間、高密度分辨率和深層組織穿透強的特點已經(jīng)成為臨床肝癌診斷一種重要工具。然而由于臨近組織器官密度的相似使單純CT成像難以清晰區(qū)分正常組織和病變組織。造影劑的使用成為一種必然需要。傳統(tǒng)CT造影劑為小分子碘化芳香族藥物,其快速腎清除率、非特異性分布以及毒副作用等缺陷嚴重限制其臨床應(yīng)用。采用納米有機金屬框架載體作為碘化物的載體,可以有效增加CT成像的靶向性及成像效果,并可降低藥物用量及藥物的毒副作用。納米有機金屬框架造影劑為惡性腫瘤的靶向診斷提供了新的機遇與思路。目的:本研究應(yīng)用溶劑輔助配體交換技術(shù)制備含BODIPY納米有機金屬框架顆粒(UiO-PDT)。通過人源Hep G2細胞MTT實驗、血液相容性實驗以及昆明小鼠體內(nèi)毒性試驗驗證UiO-PDT納米顆粒生物相容性。應(yīng)用鼠源肝癌細胞Walk 256建立SD大鼠原位肝癌模型,通過藥物體外CT成像、體內(nèi)肝癌CT成像以及與傳統(tǒng)小分子CT造影劑泛影葡胺肝癌成像對比分析探討含BODIPY納米有機金屬框架顆粒(UiO-PDT)用于肝癌CT成像對比劑的可行性及優(yōu)良的成像效果。方法:(1)通過溶劑輔助配體交換技術(shù)將二碘代氟硼二甲川吡咯(I2-BDP)交換入鋯基納米配位聚合物體(UiO-66)得到含BODIPY納米金屬有機框架顆粒(UiO-PDT)。通過1H NMR、TEM、SEM、PXRD、UV-vis光譜和Micro CT測定納米金屬有機框架顆粒的理化性質(zhì)并對其在體外環(huán)境中CT成像效果進行檢測;(2)以人源肝癌細胞Hep G2為細胞實驗對象,通過MTT法檢測納米藥物在體外環(huán)境中的細胞相容性;通過血液相容性實驗以及動物體內(nèi)生物相容性相關(guān)實驗驗證UiO-PDT的生物安全性;(3)建立SD大鼠原位肝癌模型,通過尾靜脈注射途徑,總體評估UiO-PDT納米晶體在肝癌增強成像效果以及成像圖像變化規(guī)律。(4)對比小分子CT造影劑泛影葡胺在SD大鼠原位肝癌模型體內(nèi)CT成像效果,分析UiO-PDT納米顆粒用于肝癌CT造影劑的優(yōu)勢結(jié)果:(1)本研究成功合成制備了鋯基納米配位聚合物體(UiO-66),并成功將I2-BDP裝載其中后得到UiO-PDT,其合成方法溶劑輔助配體交換反應(yīng),較其它納米合成方法簡便且易放大。在TEM和SEM下觀察UiO-PDT均為正八面體結(jié)構(gòu),其粒徑大小約為70nm。PXRD和UV-vis光譜結(jié)果間接顯示晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及組成部分的化學(xué)成分及其自身結(jié)構(gòu)相對完整性。在Micro CT下UiO-PDT納米顆粒呈現(xiàn)出良好的濃度-CT值線性關(guān)系,為其用于CT造影劑的進一步研究奠定基礎(chǔ)。(2)在本研究中,通過細胞學(xué)實驗(細胞MTT毒性試驗)、血液相容性實驗(溶血實驗和血漿凝血實驗)、血液學(xué)分析(血常規(guī)和血生化指標)、體重變化曲線、組織病理學(xué)分析等結(jié)果證實UiO-PDT具有良好的生物相容性,為進一步臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供良好生物學(xué)基礎(chǔ)。(3)在本研究中,成功建立SD大鼠原位肝癌模型,UiO-PDT在SD大鼠原位肝癌模型體內(nèi)CT成像結(jié)果UiO-PDT除了顯著延長了其在體內(nèi)的循環(huán)時間外,其在肝癌組織出的靶向聚集以及成像清晰度也獲得令人滿意的結(jié)果,證實其作為肝癌CT造影劑的設(shè)想是可行的,且具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。(4)通過對比小分子CT造影劑泛影葡胺在SD大鼠原位肝癌模型體內(nèi)CT成像效果,UiO-PDT在體內(nèi)的循環(huán)時間以及腫瘤部位顯像時間顯著增加;在相同碘含量的前提下,UiO-PDT的肝癌部位增強顯像效果更好。結(jié)論:(1)在本研究中,成功設(shè)計并合成一種新型的納米CT造影劑:含BODIPY納米金屬有機框架顆粒UiO-PDT。(2)UiO-PDT納米顆粒具有良好的生物相容性,為其進一步臨床應(yīng)用研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。(3)與傳統(tǒng)小分子造影劑相比,UiO-PDT具有更長的體內(nèi)循環(huán)時間和肝癌CT增強顯像時間以及更佳的肝癌CT增強顯像效果,表明UiO-PDT作為肝癌CT造影劑的可行性以及具有良好的應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

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本文編號：2326822