【摘要】：各種不同細(xì)胞因子的產(chǎn)生及之間的相互作用是腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境的一大特點(diǎn)。常見(jiàn)的細(xì)胞因子包括IFN-γ,IL-1β, IL-6, IL-11, TGF-β, TNF-α和VEGF等。其中TGF-β是典型的具有多種功能的細(xì)胞因子,它能夠調(diào)控細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞生長(zhǎng),并具有免疫監(jiān)察等作用。可能正是因?yàn)門(mén)GF-β的這些抑癌作用,科研人員發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中它處于失活狀態(tài),如結(jié)直腸癌、胰腺癌以及胃癌等。但在乳腺癌、前列腺癌和皮膚癌等一些癌癥中TGF-β通路則保持完整,發(fā)生突變的幾率很小,而只是其生長(zhǎng)抑制功能喪失。表明在這些腫瘤細(xì)胞中存在另外的機(jī)制導(dǎo)致TGF-β通路發(fā)生變化。IL-6, IL-11和VEGF也是腫瘤環(huán)境中典型的細(xì)胞因子,STAT3是它們共同的轉(zhuǎn)錄因子,參與調(diào)控通路下游基因的表達(dá)。除此之外,STAT3還能介導(dǎo)EGFR通路,該途徑在腫瘤生長(zhǎng)中常處于過(guò)度激活狀態(tài)。在本課題中,我們證明了生長(zhǎng)因子EGF以及細(xì)胞因子IL-6對(duì)TGF-β通路的抑制作用。將細(xì)胞中的STAT3基因敲減后,TGF-p通路的活性得以增強(qiáng),同時(shí)EGF和IL-6通路對(duì)它的抑制作用也被削弱了,而STAT3C的過(guò)量表達(dá)減弱了細(xì)胞對(duì)TGF-β信號(hào)的響應(yīng),表明EGF和IL-6是通過(guò)STAT3對(duì)TGF-β通路進(jìn)行負(fù)向調(diào)控的。通過(guò)進(jìn)一步研究,我們發(fā)現(xiàn)STAT3和Smad3存在直接的相互作用,導(dǎo)致Smad3和DNA以及Smad4結(jié)合能力下降,也因此抑制了TGF-β通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。綜上所述,我們的研究首次發(fā)現(xiàn)了STAT3能夠結(jié)合于Smad3,使其轉(zhuǎn)錄活性下降,從而導(dǎo)致了STAT3對(duì)TGF-β信號(hào)的抑制。我們的結(jié)果同時(shí)說(shuō)明了癌癥中過(guò)度激活的STAT3會(huì)引起細(xì)胞對(duì)TGF-β信號(hào)響應(yīng)的減弱,而這可能是它促進(jìn)癌癥發(fā)展的原因之一。相應(yīng)地,若能降低STAT3的活性,我們可以提高細(xì)胞對(duì)TGF-β信號(hào)響應(yīng)的敏感程度,從而達(dá)到干擾腫瘤生長(zhǎng)的目的。因此,我們的工作為癌癥治療的發(fā)展提供了一種新思路,并為后期藥物的設(shè)計(jì)提供了新靶點(diǎn)。
[Abstract]:The production and interaction of various cytokines is a major feature of tumor growth environment. Common cytokines include IFN- 緯, IL-1 尾, IL-6, IL-11, TGF- 尾, TNF- 偽 and VEGF. TGF- 尾 is a typical cytokine with many functions. It can regulate cell apoptosis, inhibit cell growth, and have immune monitoring. Perhaps because of these anti-cancer effects of TGF- 尾, researchers have found it inactivated in a variety of cancers, such as colorectal cancer, pancreatic cancer and stomach cancer. But in some cancers, such as breast cancer, prostate cancer and skin cancer, the TGF- 尾 pathway remains intact, with little chance of mutation and only a loss of growth inhibition. IL-6, IL-11 and VEGF are typical cytokines in tumor environment, and STAT3 is their common transcription factor. Participate in the regulation of downstream gene expression. In addition, STAT3 also mediates the EGFR pathway, which is often overactivated in tumor growth. In this study, we demonstrated the inhibitory effect of growth factor EGF and cytokine IL-6 on TGF- 尾 pathway. After knockout of the STAT3 gene in the cell, the activity of the TGF-p pathway was enhanced, and the inhibitory effect of the EGF and IL-6 pathway on it was also weakened, while the over-expression of STAT3C weakened the response of the cell to TGF- 尾 signal. It is suggested that EGF and IL-6 negatively regulate TGF- 尾 pathway through STAT3. Through further study, we found that there is direct interaction between STAT3 and Smad3, which leads to the decrease of binding ability of Smad3, DNA and Smad4, and thus inhibits the signal transduction of TGF- 尾 pathway. In conclusion, our study found for the first time that STAT3 could bind to Smad3, and reduce its transcriptional activity, which led to the inhibition of TGF- 尾 signal by STAT3. Our results also suggest that over-activated STAT3 in cancer may cause a decrease in the response of cells to TGF- 尾 signals, which may be one of the reasons it promotes the development of cancer. Accordingly, if we can reduce the activity of STAT3, we can increase the sensitivity of cells to TGF- 尾 signal response, thus interfering with the growth of tumor. Therefore, our work provides a new idea for the development of cancer treatment and a new target for the later drug design.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R730.5

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陳偉 ,付小兵 ,盛志勇;Review of current progress in the structure and function of Smad proteins[J];Chinese Medical Journal;2002年03期

2 王啟偉;Smad蛋白信號(hào)網(wǎng)絡(luò)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(分子生物學(xué)分冊(cè));2003年04期

3 張遠(yuǎn)強(qiáng),胡靜,劉新平,許若軍;EXPRESSION AND LOCALIZATION OF SMAD4 PROTEIN IN RAT TESTIS DURING THE POSTNATAL DEVELOPMENT[J];Chinese Medical Sciences Journal;2003年03期

4 徐新保,冷希圣,何振平,梁志清,林凱,魏玉華,于鑫,彭吉潤(rùn);Inhibitory effect of retroviral vector containing anti-sense Smad_4 gene on Ito cell line, LI90[J];Chinese Medical Journal;2004年08期

5 鄭啟新;王運(yùn)濤;郭曉東;;Wild-type Smad3 Gene Enhances the Osteoblastic Differentiation of Rat Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells in Vitro[J];華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)英德文版);2005年06期

6 王運(yùn)濤,鄭啟新,郭曉東,吳永超,郝杰;Influence of Exogenous TGFβ_1 on the Expression of Smad2 and Smad3 in Rat Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells[J];華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)英德文版);2005年01期

7 ;HSP70 decreases receptor-dependent phosphorylation of Smad2 and blocks TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition[J];遺傳學(xué)報(bào);2011年03期

8 ;Berbamine inhibits proliferation and induces apoptosis of KU812 cells by increasing Smad3 activity[J];Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology);2011年07期

9 尚政軍;修復(fù)相關(guān)基因Smad3的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(分子生物學(xué)分冊(cè));2001年05期

10 楊曉 ,孫彥洵 ,周江 ,黃培堂 ,黃翠芬 ,徐曉玲 ,李翠玲 ,GotayJessica ,陳林 ,鄧初夏;Establishment of murine Smad5 double knockout ES cells and the studies on their properties[J];Science in China(Series C:Life Sciences);2001年02期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 霍艷英;李剛;胡迎春;周平坤;吳德昌;;THE SIGNIFICANCE OF SMAD7 IN TGF-β-MEDIATED SMADS AND ERK/MAPK SIGNAL PATHWAY IN RADIATION-INDUCED TUMORIGENIC HUMAN BRONCHIAL EPITHELIAL CELLS[A];海峽兩岸第三屆毒理學(xué)研討會(huì)論文摘要[C];2005年

2 張素平;張然;陳峰;張麗霞;陳曄光;;Smad7 antagonises TGF-β signaling in the nucleus[A];中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)2005年學(xué)術(shù)大會(huì)、青年學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集[C];2005年

3 王劍;楊曉;;Gene expression profile in cardiomyocyte-specific Smad4 knock-out mice[A];中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)第八次代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要匯編（2004-2008）[C];2008年

4 劉昭廷;王強(qiáng);孟安明;;基因組水平上受斑馬魚(yú)Smad2調(diào)控的靶基因[A];“細(xì)胞活動(dòng) 生命活力”——中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)全體會(huì)員代表大會(huì)暨第十二次學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要集[C];2011年

5 ;HSP70 decreases receptor-dependent phosphorylation of Smad2 and blocks TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition[A];“細(xì)胞活動(dòng) 生命活力”——中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)全體會(huì)員代表大會(huì)暨第十二次學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要集[C];2011年

6 ;Maternal Smad3 Deficiency Compromises Decidualization in Mice[A];“細(xì)胞活動(dòng) 生命活力”——中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)全體會(huì)員代表大會(huì)暨第十二次學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要集[C];2011年

7 Jingmin Zhao;Jia Wang;Jun Yu;;Inhibitory role of Smad7 in hepatocarcinogenesis in mice and in vitro[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十六次全國(guó)病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

8 Bensoussan D.;Stoltz J.F.;de Isla N;;Differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells induced by biaxial tension involves Smad3 activation[A];中國(guó)生理學(xué)會(huì)第23屆全國(guó)會(huì)員代表大會(huì)暨生理學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要文集[C];2010年

9 ;Function of TGF-β/Smad4 Signaling in the Maintenance of Tissue Homeostasis[A];中國(guó)的遺傳學(xué)研究——遺傳學(xué)進(jìn)步推動(dòng)中國(guó)西部經(jīng)濟(jì)與社會(huì)發(fā)展——2011年中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)大會(huì)論文摘要匯編[C];2011年

10 楊曉;;Targeted disruption of Smad4 in mouse epidemis results in failure of hair follicle cycling and formation of skin tumors[A];中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)七屆一次青年研討會(huì)暨上海高校模式生物E——研究院第一屆模式生物學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2005年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 記者 李天舒;先天性心臟病病因被發(fā)現(xiàn)[N];健康報(bào);2009年

2 通訊員 俞志新　記者 李水根;骨碎補(bǔ)總黃酮可以促進(jìn)骨形成[N];健康報(bào);2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 黎錦;氨氯地平通過(guò)調(diào)節(jié)Smad的表達(dá)防止腎臟纖維化[D];武漢大學(xué);2014年

2 張俊文;TGF-β信號(hào)通路中兩個(gè)與TβRI相互作用蛋白的功能研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2012年

3 胡祥鵬;復(fù)方芪參提取物調(diào)控TGF-β/Smad信號(hào)及miR-145、miR-21表達(dá)發(fā)揮抗肝纖維化—肝細(xì)胞癌作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

4 徐濤;NLRC5通過(guò)NF-κB與TGF-β1/Smad通路調(diào)控肝星狀細(xì)胞炎癥因子分泌和纖維化的功能及其機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 徐洪杰;回轉(zhuǎn)條件下成骨細(xì)胞微絲對(duì)BMP2信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)控[D];西北工業(yè)大學(xué);2015年

6 黃闖;FTY-720調(diào)節(jié)去勢(shì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化Smad信號(hào)通路的機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 王加紅;IL-6對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路介導(dǎo)缺血心肌重構(gòu)的影響及作用機(jī)制[D];山東大學(xué);2015年

8 田彥;三步序貫法對(duì)激素依賴(lài)型哮喘患者及激素撤減過(guò)程中氣道重塑模型大鼠TGF-β_1/Smad信號(hào)通路的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 計(jì)磊;突變體p53與生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子β信號(hào)在肺癌發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中的作用[D];華東師范大學(xué);2015年

10 牛立慢;TGF-β1/Smad3在四氯化碳誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷中的表達(dá)及其作用研究[D];吉林大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 林琳;SnoN蛋白在RPE細(xì)胞TGF-β/Smad信號(hào)通路中的作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 丁雪峰;芪藶強(qiáng)心提取物阻斷Smad3信號(hào)通路抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的機(jī)制研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

3 李祥亭;N-乙酰半胱氨酸對(duì)大鼠肺纖維化模型肺組織Smad家族基因表達(dá)的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2015年

4 李鑫靜;Smad4、Kindlin-2和Anxa2基因在胃癌組織中的表達(dá)及臨床病理意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 汪呈;靶向Smurf1 HECT結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑的細(xì)胞學(xué)水平驗(yàn)證[D];石河子大學(xué);2015年

6 田茜華;補(bǔ)腎法、疏肝法對(duì)體外培養(yǎng)IVF-ET患者卵巢顆粒細(xì)胞中ACTA及其Smads信號(hào)通路的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 李春杰;新生大鼠高氧性肺損傷肺組織中Smad3及PPAR-γ的蛋白和mRNA表達(dá)及羅格列酮的干預(yù)作用[D];蘇州大學(xué);2015年

8 孫景英;CXCL9和Smad3的表達(dá)與新疆維吾爾族銀屑病發(fā)病關(guān)系的研究[D];石河子大學(xué);2015年

9 黃海平;MiR-145通過(guò)靶向作用于Smad3抑制鼻咽癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[D];蘇州大學(xué);2015年

10 劉昌偉;Smad2通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3介導(dǎo)的膠原合成在肝纖維化中起保護(hù)作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

，

本文編號(hào)：2299181