【摘要】：Wnt信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路分別在腫瘤發(fā)生和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。Wnt信號(hào)通路的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生,如結(jié)腸癌、乳腺癌等。而NF-κB信號(hào)通路的異常調(diào)控會(huì)造成機(jī)體免疫系統(tǒng)失衡。本文主要分為兩個(gè)部分,分別研究了p15RS對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控以及GdX通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路參與先天免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。p15RS是一個(gè)p15INK相關(guān)蛋白,實(shí)驗(yàn)室前期的報(bào)道發(fā)現(xiàn)p15RS能夠通過(guò)抑制β-catenin與TCF4的結(jié)合來(lái)負(fù)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路。然而,p15RS是怎樣作為一個(gè)內(nèi)在的轉(zhuǎn)錄抑制因子抑制基因的轉(zhuǎn)錄還并不清楚。在本論文的第一部分研究中,我們發(fā)現(xiàn)p15RS可以通過(guò)與去乙�；窰DAC2相互作用,使Wnt靶基因的啟動(dòng)子區(qū)組蛋白維持在一個(gè)低乙酰化的狀態(tài)。加入去乙酰化酶抑制劑會(huì)影響p15RS對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制作用。利用si RNA敲低HDAC2的表達(dá)會(huì)顯著阻礙p15RS對(duì)Wnt基因轉(zhuǎn)錄的抑制。有意思的是,過(guò)量表達(dá)p15RS導(dǎo)致c-MYC啟動(dòng)子區(qū)組蛋白乙�；降臏p少。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)p15RS能夠增強(qiáng)HDAC2與DNA的綁定,促進(jìn)組蛋白的去乙�；�,同時(shí)抑制β-catenin與TCF4的結(jié)合。我們認(rèn)為p15RS作為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子在一定程度上是通過(guò)招募HDAC2,促進(jìn)HDAC2結(jié)合到Wnt靶基因的啟動(dòng)子區(qū),與其協(xié)同抑制基因的轉(zhuǎn)錄。本文第二部分研究了GdX對(duì)NF-κB信號(hào)通路的調(diào)控作用。LPS誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)結(jié)果顯示,GdX敲除小鼠能夠抵抗LPS引起的內(nèi)毒素反應(yīng)。酶聯(lián)免疫實(shí)驗(yàn)顯示,GdX敲除小鼠受到LPS刺激后的血清和組織中的炎癥因子分泌量明顯低于野生型小鼠。體外的熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,GdX能夠促進(jìn)NF-κB信號(hào)通路的活性,且進(jìn)一步的機(jī)制研究證實(shí)GdX能通過(guò)抑制去磷酸化酶TC45與p65的結(jié)合,維持p65的磷酸化水平。該部分不僅揭示了GdX在先天免疫調(diào)控中的重要作用,還提示我們GdX是一個(gè)新的NF-κB信號(hào)通路的調(diào)控因子。
[Abstract]:Wnt signaling pathway and NF- 魏 B signaling pathway play important roles in tumorigenesis and inflammation respectively. The excessive activation of Wnt signaling pathway may lead to the occurrence of many kinds of tumors, such as colon cancer, breast cancer and so on. The abnormal regulation of NF- 魏 B signaling pathway may lead to the imbalance of immune system. This paper is divided into two parts. We studied the regulation of Wnt/ 尾-catenin signaling pathway by p15RS and the regulation of GdX by regulating NF- 魏 B signaling pathway. P15RS is a p15INK related protein. It has been reported that p15RS can negatively regulate the Wnt/ 尾-catenin signaling pathway by inhibiting the binding of 尾-catenin and TCF4. However, it is not clear how p15RS is transcripted as an intrinsic transcription suppressor gene. In the first part of this thesis, we found that p15RS can maintain a low acetylation state by interacting with deacetylase HDAC2. The inhibitory effect of p15RS on Wnt/ 尾-catenin signaling pathway was affected by adding deacetylase inhibitor. Low expression of si RNA knockout HDAC2 could significantly block the inhibition of Wnt gene transcription by p15RS. Interestingly, overexpression of p15RS reduced the acetylation level of c-MYC promoter histone. Further studies showed that p15RS could enhance the binding of HDAC2 to DNA, promote deacetylation of histone, and inhibit the binding of 尾-catenin to TCF4. We believe that p15RS, as a negative regulatory factor of Wnt/ 尾-catenin signaling pathway, promotes the binding of HDAC2 to the promoter region of Wnt target gene by recruiting HDAC2, and co-suppresses the transcription of Wnt gene. In the second part, the regulation of GdX on NF- 魏 B signaling pathway was studied. The results of acute inflammation induced by LPS showed that GdX knockout mice could resist the endotoxin response induced by LPS. Enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) showed that the secretion of inflammatory cytokines in serum and tissues of GdX knockout mice was significantly lower than that of wild-type mice stimulated by LPS. The results of luciferase report in vitro showed that GdX could promote the activity of NF- 魏 B signaling pathway, and further studies confirmed that GdX could maintain the phosphorylation level of p65 by inhibiting the binding of dephosphorylase TC45 to p65. This part not only reveals the important role of GdX in innate immune regulation, but also suggests that GdX is a new regulatory factor of NF- 魏 B signaling pathway.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R730.2;R364.5

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本文編號(hào)：2286497