【摘要】：背景和目的多發(fā)性骨髓瘤是一種異質(zhì)性較大的克隆性漿細(xì)胞腫瘤,通常進(jìn)展緩慢。新診斷時(shí)合并髓外病變(EMD1)或治療中出現(xiàn)髓外復(fù)發(fā)(EMD2)均提示腫瘤侵襲程度高,生存期縮短,預(yù)后差。近年來(lái)隨著診斷方法敏感性不斷提高,EMD發(fā)病率不斷增加,但尚缺乏有效的治療方案。而且EMD發(fā)病機(jī)制尚不明確,尤其缺乏有效的臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)預(yù)測(cè)髓外復(fù)發(fā)。MYC基因異常激活認(rèn)為與克隆性漿細(xì)胞惡性演變和MM腫瘤進(jìn)展相關(guān),而其在髓外病變和MM預(yù)后中的意義鮮有報(bào)道。本研究的主要目的包括：(1)總結(jié)EMD在MM中發(fā)病率、臨床特征及細(xì)胞遺傳異常,分析其可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素,并初步探討可能有效的治療方案。(2)研究MYC基因異常及蛋白表達(dá)水平與MM髓外病變的相關(guān)性,并探討其在MM中的預(yù)后意義。(3)研究髓外漿細(xì)胞瘤及孤立性漿細(xì)胞瘤(SP)中細(xì)胞遺傳學(xué)異常特征,探討MM髓外病變可能的機(jī)制。方法回顧性分析2008年1月至2014年3月北京協(xié)和醫(yī)院新診斷且隨訪資料完整的261例MM患者病例資料,統(tǒng)計(jì)分析EMD的發(fā)病率、臨床特征、細(xì)胞遺傳學(xué)異常及生存情況。并回顧性收集部分上述MM患者骨髓細(xì)胞懸液,采用熒光原位雜交(FISH)技術(shù)檢測(cè)MYC異常的發(fā)生率、與髓外病變相關(guān)性及預(yù)后意義。收集部分上述患者中診斷EMD患者的骨髓或髓外腫瘤組織病理標(biāo)本,同時(shí)選取部分上述nonEMD患者的骨髓病理標(biāo)本及同期經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院診斷SP的腫瘤組織病理標(biāo)本作為對(duì)照,采用免疫組化染色檢測(cè)MYC蛋白表達(dá)水平,并分析其在髓外病變及疾病預(yù)后中的意義。采用組織熒光原位雜交分析髓外腫瘤組織中1q21擴(kuò)增、8p21缺失、RB1缺失、D13S319缺失、P53缺失、IGH重排及MYC重排的發(fā)生率,并比較各種細(xì)胞遺傳學(xué)異常在SP與EMD中的差異。結(jié)果1.261例MM中EMD共計(jì)54例,髓外病變?cè)诔踉\時(shí)發(fā)生率為13.0%,髓外復(fù)發(fā)中發(fā)生率11.1%。EMD與nonEMD相比,IgD型M蛋白(18.5%vs6.3%, P=0.012). LDH升高者比例(27.5%vs7.3%,P0.001)、1q21擴(kuò)增發(fā)生率(36.2%vs16.4%,P=0.003)、P53缺失發(fā)生率(17.0%vs5.8%,P=0.012)、RB1缺失發(fā)生率(42.6%vs25.4%,P=0.020)顯著升高。LDH升高(P0.001,HR 43.00)、P53缺失(P=0.025,HR 3.4)、RBI缺失(P0.001,HR 11.84)與髓外復(fù)發(fā)相關(guān),而與誘導(dǎo)治療方案是否采用硼替佐米(HR0.77)沙利度胺(HR 0.44)無(wú)關(guān)。EMD預(yù)后較nonEMD總生存期明顯縮短(中位生存期26個(gè)月vs 41個(gè)月,P=0.008),尤其EMD2組的中位生存期為15個(gè)月,較nonEMD MM組其生存期顯著縮短(P0.001)。亞組分析顯示以硼替佐米為誘導(dǎo)治療的EMD患者與nonEMD患者總生存期無(wú)明顯差異(中位生存期28個(gè)月vs39個(gè)月,P=0.237),以非硼替佐米為誘導(dǎo)治療的EMD中位生存期為24個(gè)月,而nonEMD中位生存期未達(dá)(中位隨訪時(shí)間25個(gè)月),存在顯著差異(P=0.007)。2.共計(jì)53例初診MM和17例復(fù)發(fā)MM行骨髓FISH檢測(cè)MYC基因重排,MYC異常在初治和復(fù)發(fā)患者中的陽(yáng)性率分別為22.6%和29.5%。53例初診MM中,nonEMD患者M(jìn)YC陽(yáng)性率為9.1%(2/22),EMD患者陽(yáng)性率為32.3%(10/31),兩者間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.047)。MYC異常與1q21擴(kuò)增存在顯著相關(guān)性(P0.001),同時(shí)也與IGH (P=0.028), TP53缺失(P=0.046),D13S319(P=0.027)缺失,LDH升高相關(guān)(P=0.037)。MYC重排陽(yáng)性者中位生存期為12個(gè)月,MYC重排陰性者中位生存期未達(dá)(中位隨訪時(shí)間為31個(gè)月),兩者總生存期存在顯著差異(P0.001)。多因素分析發(fā)現(xiàn)MYC重排陽(yáng)性為MM預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P0.001)。3.共計(jì)24例EMD及11例SP行髓外漿細(xì)胞瘤組織FISH檢測(cè),EMD中1q21擴(kuò)增(70.5%vs0%, P=0.001)、MYC異常(55.0%vs9.1%, P=0.024)、RBI缺失(66.7%vs20.0%, P=0.023)、IGH異常(62.5%vs10.0%,P=0.014)陽(yáng)性率均顯著高于SP患者。4.共計(jì)54例初診MM行MYC免疫組化檢測(cè),其中EMD組MYC組化中至強(qiáng)陽(yáng)性患者比例顯著高于nonEMD組(P=0.032)。兩例MYC組化強(qiáng)陽(yáng)性的SP患者均隨訪過(guò)程中均進(jìn)展為MM,診斷至進(jìn)展時(shí)間分別為1年和3年。MYC表達(dá)陽(yáng)性比例30%者中位生存期為16個(gè)月,MYC表達(dá)陽(yáng)性比例≤30%中位生存期未達(dá)(中位隨訪時(shí)間為31個(gè)月),兩者總生存期存在顯著差異(P=0.006)。結(jié)論MM患者中,LDH升高、P53缺失、MYC異常與髓外侵犯相關(guān)。MM患者出現(xiàn)EMD較nonEMD預(yù)后差,硼替佐米可部分克服EMD的不良預(yù)后。MYC重排具有預(yù)后意義,提示MM預(yù)后不良。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R733.3

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2282573