發(fā)布時(shí)間：2018-10-16 12:48

【摘要】：肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝臟惡性腫瘤的最主要類型之一,其發(fā)病率居全球男性惡性腫瘤的第5位,占腫瘤相關(guān)死亡率的第3位。全世界每年肝細(xì)胞癌的新發(fā)病例大約60萬(wàn)例,其中80%以上發(fā)生于南非及東亞地區(qū),而新發(fā)病例中的一半以上發(fā)生于我國(guó)。目前肝細(xì)胞癌的治療方法包括手術(shù)治療、肝移植、化療、射頻消融及介入栓塞等方法。但由于肝細(xì)胞癌的早期診斷困難、手術(shù)可切除率低及治療后復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題,這些方法的遠(yuǎn)期療效并不理想。目前,腫瘤免疫治療已經(jīng)逐漸顯示出了它對(duì)包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的多種腫瘤臨床試驗(yàn)和治療方面的潛力及優(yōu)越性,并憑借其突破性的科學(xué)成就被《Science》評(píng)為2013年最重大的科學(xué)突破之首。人外周血T細(xì)胞中有約90-95%為αβT細(xì)胞,另有約5~10%為γδT細(xì)胞。Vγ9Vδ2T細(xì)胞為γδT細(xì)胞的主要亞群,大約占外周循環(huán)血中γδT細(xì)胞總數(shù)的50-95%,并且表達(dá)唯一的T細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)組合γ9TCR-δ2TCR。與αβT細(xì)胞不同的是,這類T細(xì)胞亞群能夠識(shí)別自身異常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞通過(guò)甲羥戊酸代謝途徑合成的小分子非肽類磷酸化抗原(phosphoantigens,PAgs),如異戊烯焦磷酸(isopentenyl pyrophosohate,IPP)。這一過(guò)程無(wú)抗原特異性,不依賴抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell,APC),也不受主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen,MHC)的限制。Vγ9Vδ2 T細(xì)胞膜表面表達(dá)的2型NK家族膜蛋白D(NK group 2 member D,NKG2D)受體可識(shí)別多種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的MHC-I類分子(MIC-A/B)和UL-16結(jié)合蛋白(UL-16 binding proteins,ULBPs)。同時(shí)此類細(xì)胞具有強(qiáng)大的殺傷功能,可經(jīng)由穿孔素(Perforin)顆粒酶(Granzyme)途徑及Fas/Fas L途徑殺傷多種腫瘤細(xì)胞,同時(shí)還可以分泌γ-干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多種細(xì)胞因子來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。GMP級(jí)的人工合成IPP或甲羥戊酸代謝抑制劑唑來(lái)膦酸(zoledronate,ZOL)與白介素-2(interleukin-2,IL-2)聯(lián)合使用可選擇性誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)中的Vγ9Vδ2T細(xì)胞活化擴(kuò)增,并已用于腫瘤患者的臨床Ⅰ期和Ⅱ期細(xì)胞免疫治療。Vγ9Vδ2T細(xì)胞可以識(shí)別并殺傷多種腫瘤細(xì)胞甚至腫瘤干細(xì)胞,并具有免疫治療肝細(xì)胞癌的潛力。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)可以強(qiáng)烈地抑制腫瘤和結(jié)核病患者血循環(huán)中γδT細(xì)胞的擴(kuò)增能力并損害其免疫功能。已有多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí),在不同類型的腫瘤患者外周血中都有大量Treg聚集并大量浸潤(rùn)入腫瘤微環(huán)境中,從而抑制了機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí),亦有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌患者外周血和腫瘤微環(huán)境中有大量Treg浸潤(rùn),抑制了循環(huán)γδT細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)并直接介導(dǎo)了腫瘤浸潤(rùn)的γδT細(xì)胞功能障礙,并且與肝細(xì)胞癌的不良預(yù)后相關(guān)。在利用γδT細(xì)胞免疫治療多種惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Treg損害了外周血γδT細(xì)胞的體外擴(kuò)增能力及免疫功能。此外,有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)γδT細(xì)胞的亞群之一γδT17細(xì)胞能促進(jìn)人大腸癌的發(fā)生發(fā)展。另外亦有研究證實(shí),在肝癌小鼠模型的腫瘤微環(huán)境中,來(lái)源于γδT細(xì)胞的白介素-17(interleukin-17,IL-17)促進(jìn)了小鼠肝癌的發(fā)生發(fā)展。肝細(xì)胞癌患者外周血γδT細(xì)胞的體外擴(kuò)增能力及其與患者臨床病理特征之間的相關(guān)性、抑制性細(xì)胞Treg、γδT17細(xì)胞及抑制性細(xì)胞因子IL-17在γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增過(guò)程中的變化情況、以及如何促進(jìn)γδT細(xì)胞腫瘤歸巢的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究至今未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此,根據(jù)已有研究結(jié)果及文獻(xiàn)報(bào)道,我們提出如下假設(shè):1、Zol+IL-2是否能夠有效擴(kuò)增不同臨床特征的肝細(xì)胞癌患者外周血的γδT細(xì)胞,擴(kuò)增后的γδT細(xì)胞是否能有效殺傷不同的肝癌細(xì)胞株并有可能用于臨床免疫治療肝細(xì)胞癌;2、如果γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增效果差,其原因是否與患者的某些臨床病理特征相關(guān);3、伴隨著γδT細(xì)胞的體外擴(kuò)增,抑制性細(xì)胞Treg、γδT17細(xì)胞及抑制性細(xì)胞因子IL-17在培養(yǎng)體系中是否有變化;4、是否可以通過(guò)改變肝癌細(xì)胞的趨化因子表達(dá)譜,使其表達(dá)更多的有利于γδT細(xì)胞遷移歸巢的趨化因子,來(lái)達(dá)到增加γδT細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤(rùn)數(shù)量的目的。為證明以上假說(shuō),我們擬采用以下實(shí)驗(yàn)方案:1、對(duì)比分析正常人與肝細(xì)胞癌患者外周血Vγ9Vδ2T細(xì)胞體外擴(kuò)增前后的數(shù)量和功能,并與不同肝癌細(xì)胞株共培養(yǎng),證明肝細(xì)胞癌患者外周血γδT細(xì)胞經(jīng)體外擴(kuò)增后能否有效殺傷肝癌細(xì)胞。2、分析γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增效果差與患者臨床病理特征的相關(guān)性;分析在γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增過(guò)程中Treg、γδT17細(xì)胞及IL-17的變化情況以論證其擴(kuò)增后用于臨床使用的安全性。3、分析沉默Hep G2細(xì)胞的CCR4-NOT轉(zhuǎn)錄復(fù)合體亞基7(CCR4-NOT transcription complex,subunit 7,CNOT7)基因后,JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子1(Signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)及其下游調(diào)節(jié)的趨化因子之一干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(interferon-inducible protein-10,IP-10)的變化情況,以及在體外分析IP-10的變化導(dǎo)致γδT細(xì)胞趨化能力的改變情況,并探討發(fā)生這一現(xiàn)象的可能機(jī)制。第一部分肝細(xì)胞癌患者外周血γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增能力分析目的:證明Zol+IL-2可否在體外有效刺激擴(kuò)增肝細(xì)胞癌患者外周血γδT細(xì)胞。方法:在獲得患者及家屬知情同意后,83例肝細(xì)胞癌患者納入實(shí)驗(yàn)組,15名健康獻(xiàn)血者作為對(duì)照組,使用Ficoll密度梯度離心法分別提取其外周血PBMC并計(jì)數(shù),隨后使用Zol+IL-2及GT-T551培養(yǎng)基擴(kuò)增12-14天后,運(yùn)用流式細(xì)胞儀測(cè)定并對(duì)比分析實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組擴(kuò)增前后的γδT細(xì)胞數(shù)量、Vγ9Vδ2T細(xì)胞所占比例、Vγ9Vδ2T細(xì)胞亞型比例、NKG2D、Perforin、Granzyme B、CD107a、IFN-γ及TNF-α陽(yáng)性細(xì)胞所占比例,最后通過(guò)MTT法檢測(cè)γδT細(xì)胞對(duì)不同肝癌細(xì)胞株的體外細(xì)胞毒性。結(jié)果:擴(kuò)增前后,患者Vγ9Vδ2T細(xì)胞占γδT細(xì)胞的比例與健康人相比沒(méi)有明顯降低。然而,擴(kuò)增后,患者γδT細(xì)胞占總T細(xì)胞的比例和Vγ9Vδ2T細(xì)胞占γδT細(xì)胞比例明顯增加。在細(xì)胞亞型方面,擴(kuò)增后,Tna?ve和TEMRA細(xì)胞的構(gòu)成比和數(shù)量明顯降低,TEM細(xì)胞的構(gòu)成比明顯增加。另外,擴(kuò)增后患者NKG2D+γδT細(xì)胞數(shù)量明顯增加,達(dá)到與健康人相似的水平。在分泌和殺傷功能方面,擴(kuò)增后患者Perforin+γδT細(xì)胞的百分比有所下降,明顯低于健康人;Granzyme B+γδT細(xì)胞百分比在擴(kuò)增后明顯增加。在本實(shí)驗(yàn)中,擴(kuò)增沒(méi)有明顯影響到CD107a和IFN-γ。另外,在患者外周血中,TNF-α+γδT細(xì)胞的百分比明顯比健康人高,而且擴(kuò)增對(duì)這一細(xì)胞群沒(méi)有明顯的影響。此外,MTT法分析擴(kuò)增后的γδT細(xì)胞對(duì)不同肝癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性,在不同的效靶比下,γδT細(xì)胞對(duì)四株不同的肝癌細(xì)胞株均有明顯的殺傷毒性。另外,對(duì)Hep G2和PLC細(xì)胞株,隨著效靶比的增加,其細(xì)胞毒性也明顯增加。結(jié)論:Zol+IL-2能在體外夠有效擴(kuò)增肝細(xì)胞癌患者外周血的γδT細(xì)胞,擴(kuò)增后的γδT細(xì)胞能有效殺傷不同的肝癌細(xì)胞株并有可能用于臨床免疫治療肝細(xì)胞癌。第二部分γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增能力與臨床病理特征相關(guān)性及抑制性因素在擴(kuò)增中變化的分析目的:探究影響肝細(xì)胞癌患者外周血γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增的因素,以及擴(kuò)增過(guò)程中抑制性細(xì)胞和細(xì)胞因子的變化情況。方法:取得書(shū)面知情同意后,搜集83例患者詳細(xì)臨床資料并統(tǒng)計(jì)各數(shù)據(jù),運(yùn)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)擴(kuò)增前患者和健康獻(xiàn)血者外周血中Treg和γδT17細(xì)胞的數(shù)量。另外,運(yùn)用流式細(xì)胞儀和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)分析在擴(kuò)增過(guò)程中培養(yǎng)體系里γδT17細(xì)胞和Treg的數(shù)量,以及γδT細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-17的變化情況。以健康獻(xiàn)血者數(shù)據(jù)為對(duì)照,分析γδT細(xì)胞的體外擴(kuò)增能力與患者臨床病理特征之間的相關(guān)性,以及擴(kuò)增對(duì)抑制性細(xì)胞及細(xì)胞因子的影響。此外還分析了培養(yǎng)體系中添加的10%自體血清中所含AFP與擴(kuò)增后γδT細(xì)胞數(shù)量之間有無(wú)相關(guān)性。結(jié)果:γδT細(xì)胞擴(kuò)增的質(zhì)量與患者的某些臨床病理特征相關(guān)。在臨床病理數(shù)據(jù)方面,通過(guò)單變量分析,擴(kuò)增的質(zhì)量明顯與臨床BCLC分期、AFP水平、白蛋白,腫瘤的大小和數(shù)量、患病時(shí)間、動(dòng)脈化療栓塞、Treg和γδT17細(xì)胞的數(shù)量及IL-17的水平相關(guān)。多因素分析顯示,AFP水平、Treg和γδT17細(xì)胞數(shù)量是與低質(zhì)量擴(kuò)增有關(guān)的獨(dú)立因素,而患病時(shí)間則是與高質(zhì)量的擴(kuò)增有關(guān)的獨(dú)立因素。伴隨著γδT細(xì)胞的體外擴(kuò)增,培養(yǎng)體系中Treg和γδT17細(xì)胞的數(shù)量及培養(yǎng)上清中IL-17的水平未發(fā)生明顯改變。此外,培養(yǎng)體系中添加的10%自體血清中所含AFP與擴(kuò)增后γδT細(xì)胞數(shù)量之間無(wú)相關(guān)性。結(jié)論:肝細(xì)胞癌患者外周血γδT細(xì)胞體外擴(kuò)增能力與AFP水平、Treg和γδT17細(xì)胞數(shù)量及患病時(shí)間相關(guān)。擴(kuò)增后的γδT細(xì)胞中抑制性細(xì)胞和細(xì)胞因子沒(méi)有明顯增加,可以安全用于肝細(xì)胞癌患者的臨床免疫治療。第三部分靶向沉默CNOT7促進(jìn)γδT細(xì)胞趨化的體外實(shí)驗(yàn)及機(jī)制分析目的:分析體外擴(kuò)增前后γδT細(xì)胞表面趨化因子受體CXCR3的變化情況。分析靶向沉默Hep G2細(xì)胞的CNOT7基因后,STAT1及其調(diào)控的趨化因子IP-10的變化情況,以及對(duì)擴(kuò)增后的肝細(xì)胞癌患者γδT細(xì)胞體外趨化能力的改變及其可能機(jī)制。方法:首先運(yùn)用流式細(xì)胞儀分析擴(kuò)增前后γδT細(xì)胞表面CXCR3的表達(dá)情況;隨后通過(guò)RNAi技術(shù)靶向沉默Hep G2細(xì)胞株的CNOT7基因,通過(guò)real-time PCR分析基因沉默前后STAT1 m RNA的表達(dá)情況,蛋白免疫印跡法分析STAT1及p-STAT1的表達(dá)情況;利用ELISA方法分析不同組別Hep G2細(xì)胞培養(yǎng)上清中IP-10的變化情況。最后通過(guò)趨化實(shí)驗(yàn)(Chemotaxis assay)分析沉默CNOT7前后Hep G2細(xì)胞培養(yǎng)上清對(duì)γδT細(xì)胞趨化能力的變化情況及其可能的機(jī)制。結(jié)果:擴(kuò)增后患者CXCR3+γδT細(xì)胞的比例有所上升。沉默CNOT7后,Hep G2細(xì)胞STAT1的m RNA的表達(dá)增加,STAT1和p-STAT1蛋白表達(dá)增加,IP-10的分泌水平增加,Hep G2細(xì)胞培養(yǎng)上清對(duì)擴(kuò)增后的肝細(xì)胞癌患者γδT細(xì)胞趨化作用加強(qiáng)。結(jié)論:靶向沉默Hep G2細(xì)胞的CNOT7基因可以通過(guò)調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路,使STAT1表達(dá)增加,并進(jìn)一步調(diào)節(jié)其下游靶點(diǎn)IP-10,促進(jìn)IP-10合成分泌增加,增加的IP-10在體外能促進(jìn)擴(kuò)增后的γδT細(xì)胞向肝癌細(xì)胞遷移。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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2 何洪衛(wèi);肝細(xì)胞癌內(nèi)γδT細(xì)胞浸潤(rùn)減少及功能缺陷的機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 蔡曉燕;淋巴細(xì)胞在肝細(xì)胞癌和癌旁組織中的差異性表達(dá)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 向?qū)?細(xì)胞周期因子FoxM1促進(jìn)肝臟再殖的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 康富標(biāo);共刺激分子B7-H3在肝細(xì)胞癌的表達(dá)及相關(guān)機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

6 楊純;Gankyrin正反饋調(diào)控Nrf2在肝細(xì)胞癌中發(fā)揮抗氧化作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 陳媛媛;BTG2與肝細(xì)胞癌放療敏感性的相關(guān)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 高霞;PNPLA3基因單核苷酸多態(tài)性及基因表達(dá)與乙肝病毒感染易感性及乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌的關(guān)聯(lián)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

9 彭晨星;microRNA結(jié)合位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性對(duì)肝細(xì)胞癌預(yù)后影響的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

10 田偉;γδT細(xì)胞免疫治療肝細(xì)胞癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王飛;CDH17調(diào)控肝細(xì)胞癌的生物學(xué)機(jī)制的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 陳中博;咖啡攝入與肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 張華鵬;核受體輔激活蛋白5在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[D];鄭州大學(xué);2015年

4 郭慧敏;血清sCD25測(cè)定在肝細(xì)胞癌診斷中的意義[D];鄭州大學(xué);2015年

5 凌青霞;雙氧化酶1（Duox1）在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)調(diào)控及作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 李會(huì)芬;血清Talin-1在肝細(xì)胞癌診斷中的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

7 蒙錦瑩;血管生長(zhǎng)相關(guān)因子的血清濃度與肝細(xì)胞癌預(yù)后的相關(guān)性研究[D];蘭州大學(xué);2015年

8 戰(zhàn)勇;肝細(xì)胞癌術(shù)前造影參數(shù)與生物學(xué)表現(xiàn)相關(guān)性及術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素討論[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

9 姚樂(lè);microRNA-32在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床預(yù)后意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 吳華;MACC1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)與臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2274408