【摘要】：研究背景和總體研究思路肺癌是全世界危害人類(lèi)健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤。大約85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell carcinoma,NSCLC)。Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC 患者主要以手術(shù)治療為主。Ⅳ期NSCLC患者主要以全身治療為主。約1/3的NSCLC患者初步就診時(shí)即為Ⅲ期(局部晚期,ⅢA/B),不適合行手術(shù)切除。不能手術(shù)切除的局部進(jìn)展期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段為同步放化療,然而治療效果不佳,主要原因是因?yàn)橹車(chē)Ｆ鞴俚亩拘韵拗屏朔暖煱袇^(qū)的劑量。研究表明,高的生物學(xué)劑量和短的治療時(shí)間和療效及生存成正比,如何利用現(xiàn)有的技術(shù)條件在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)不延長(zhǎng)總的治療時(shí)間并且不增加正常器官的放射性毒性反應(yīng)是國(guó)內(nèi)外放療醫(yī)生研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前關(guān)于如何提高局部晚期NSCLC患者根治性同步放化療療效的研究方向包括:調(diào)強(qiáng)放射治療的同步增量放療(simultaneous integrated radiation boost,SIB);功能影像指導(dǎo)放療靶區(qū)勾畫(huà)、靶區(qū)劑量提升、治療過(guò)程中縮野及早期預(yù)測(cè)放化療療效;分子標(biāo)記早期預(yù)測(cè)放化療療效。功能影像以PET/CT及功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMRI)為代表。研究表明:功能影像能較普通CT更精確的識(shí)別大體腫瘤邊界及辨別縱隔良惡性淋巴結(jié);功能影像能夠在放療過(guò)程中先于腫瘤體積的變化而更早的反應(yīng)腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的改變,進(jìn)而有利于早期療效評(píng)判及縮野劑量提升放療;治療前功能影像參數(shù)值能夠預(yù)測(cè)放化療療療效及預(yù)后。目前以PET/CT的相關(guān)研究較多并且日趨成熟,隨著磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)的更新及發(fā)展,fMRI能夠達(dá)到與PET/CT類(lèi)似的作用。磁共振彌散成像(magnetic resonance imaging diffusion weighted imaging,MRI-DWI)作為一種新興的磁共振功能成像序列,是目前唯一能夠無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的影像檢查技術(shù),主要通過(guò)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coeffieient,ADC)得到量化分析。目前主要報(bào)道用于指導(dǎo)NSCLC診斷、分期及療效預(yù)測(cè)等的fMRI即MRI-DWI。然而,有研究報(bào)道,ADC值的大小同時(shí)受到彌散和灌注的影響,缺乏特異性。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(Intravoxel incoherentmotion,IVIM)指活體生物組織中水分子多種運(yùn)動(dòng)形式,這個(gè)概念是1986年由Le Bihan首次提出的。IVIM包括細(xì)胞內(nèi)、外自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)、跨細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)統(tǒng)稱(chēng)為慢速擴(kuò)散運(yùn)動(dòng),微循環(huán)血管灌注的相關(guān)運(yùn)動(dòng)統(tǒng)稱(chēng)為快速擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。應(yīng)用于一系列從小到大的b值并對(duì)其DWI信號(hào)強(qiáng)度衰減進(jìn)行擬合,可以得到慢速擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)系數(shù)(D),是指細(xì)胞間水分子運(yùn)動(dòng),代表彌散;快速擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)系數(shù)(D*),是指血管內(nèi)的水分子流動(dòng)產(chǎn)生的假擴(kuò)散效果,代表灌注;微循環(huán)灌注分?jǐn)?shù)(f),反映血容量,即血管中水質(zhì)子的體積,代表快速擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的體積分?jǐn)?shù)。另外,目前關(guān)于功能影像在NSCLC中應(yīng)用的另一個(gè)發(fā)展方向就是功能影像與生物學(xué)信息的相關(guān)性。研究表明,KRAS基因突變與PET/CT顯像高的SUV值相關(guān),而EGFR突變與SUV值的關(guān)系仍然是有爭(zhēng)議的。通過(guò)分子標(biāo)記預(yù)測(cè)NSCLC放化療療效也是目前的一個(gè)研究方向,如何利用功能影像結(jié)合分子標(biāo)記預(yù)測(cè)NSCLC放化療療效更是一個(gè)值得深入探索的問(wèn)題。去泛素化酶蛋白酶39(Ubiquitin-specific peptidase 39,USP39)屬于 USP 家族中的一員。最初是在研究剪接體U4/U6-U5 tn-snRNP形成過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的,其編碼的蛋白在酵母中命名為sad1。USP39基因及其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是高度保守的,在人類(lèi)、小鼠、斑馬魚(yú)及酵母中該基因具有高度的同源性。人類(lèi)USP39基因定位于2號(hào)染色體2p11.2區(qū)域,其全長(zhǎng)約46kbp,編碼的蛋白質(zhì)為65kDa大小。目前針對(duì)USP39的研究顯示USP39有剪切維持紡錘體檢查點(diǎn)的功能、調(diào)節(jié)其他泛素特異性蛋白酶的活性以及調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展的功能。近年研究顯示,USP39作為一種癌基因在多種腫瘤細(xì)胞(包括非小細(xì)胞肺癌)中高表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞中USP39的表達(dá)可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)USP39提示不良的預(yù)后及治療抵抗并且其表達(dá)量與EGFR的表達(dá)水平成正相關(guān)。然而,USP39在人非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)與放化療療敏感性及預(yù)后的相關(guān)性目前仍不清楚。因此,本課題的研究思路為:首先擬采用四維CT掃描(Four-Dimensional Computed Tomography,4DCT)結(jié)合IVIM成像指導(dǎo)局部晚期NSCLC靶區(qū)勾畫(huà)及同步劑量提升,明確其可行性及療效。隨后,分別從細(xì)胞及臨床標(biāo)本水平分析USP39基因?qū)SCLC放療敏感性的影響,并進(jìn)一步分析其與功能影像參數(shù)值之間的相關(guān)性。第一部分磁共振功能影像指導(dǎo)NSCLC根治性同步放化療靶區(qū)勾畫(huà)及劑量提升的療效研究目的:明確4DCT結(jié)合IVIM成像指導(dǎo)局部晚期NSCLC靶區(qū)勾畫(huà)及同步劑量提升的可行性及療效。方法:采用前瞻性研究,納入我院2014年9月至2016年3月期間經(jīng)確診為無(wú)法手術(shù)局部晚期NSCLC患者40例,隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)組患者20例,對(duì)照組患者20例。實(shí)驗(yàn)組采用4DCT結(jié)合IVIM成像指導(dǎo)SIB-IMRT放療靶區(qū)勾畫(huà)及放療過(guò)程中縮野劑量提升,對(duì)照組通過(guò)普通CT進(jìn)行SIB-IMRT放療靶區(qū)勾畫(huà)。評(píng)價(jià)采用4DCT結(jié)合IVIM成像指導(dǎo)局部晚期NSCLC同步放化療靶區(qū)勾畫(huà)及劑量提升的可行性;通過(guò)卡方檢驗(yàn)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的近期療效、毒副反應(yīng)及疾病進(jìn)展模式的差異性;通過(guò)Log Rank生存分析明確實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期(Progress free survival rate,PFS)的差異;通過(guò)t檢驗(yàn)明確治療有效組及治療無(wú)效組之間IVIM參數(shù)值及常規(guī)ADC值的差異,明確各參數(shù)值與近期療效的關(guān)系;通過(guò)相關(guān)性分析評(píng)價(jià)IVIM參數(shù)值及常規(guī)ADC值與PFS的相關(guān)性。結(jié)果:采用4DCT結(jié)合IVIM指導(dǎo)局部晚期NSCLC同步放化療靶區(qū)勾畫(huà)及劑量提升是安全可行的;實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組近期療效及疾病進(jìn)展模式差異無(wú)顯著性;實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組可以減少3/4級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其余毒副反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療過(guò)程中D值的變化在治療有效組及無(wú)效組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療過(guò)程中D值上升越多療效越好,其他參數(shù)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療過(guò)程中D值的變化與患者PFS有相關(guān)性,治療過(guò)程中D值上升越多患者PFS越長(zhǎng)。結(jié)論:本研究顯示4DCT結(jié)合IVIM成像指導(dǎo)局部晚期NSCLC SIB-IMRT放療及劑量提升是可行的,近期療效及PFS無(wú)顯著提高,但可以降低3/4級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率;治療過(guò)程中D值的變化與患者療效及PFS有關(guān),D值上升越多患者療效越好,PFS越長(zhǎng)。第二部分USP39表達(dá)對(duì)NSCLC根治性同步放化療療效預(yù)測(cè)價(jià)值目的:檢測(cè)USP39基因在NSCLC組織及細(xì)胞中的表達(dá)情況,觀測(cè)USP39在NSCLC不同臨床病理參數(shù)中表達(dá)水平的差異,并從細(xì)胞及臨床患者水平分析其表達(dá)高低對(duì)NSCLC放療敏感性的影響。方法:對(duì)96例NSCLC蠟塊標(biāo)本構(gòu)建NSCLC癌組織芯片,采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)USP39蛋白在96例配對(duì)NSCLC及癌旁組織的表達(dá)活性,分析USP39蛋白在不同臨床病理參數(shù)中表達(dá)水平的差異;檢測(cè)USP39在肺癌細(xì)胞A549中的表達(dá),通過(guò)SiRNA敲減其表達(dá)后分析其對(duì)細(xì)胞生物學(xué)活性及放療敏感性的影響;對(duì)第一部分入組40例患者治療前組織標(biāo)本進(jìn)行qRT-PCR檢測(cè)USP39 mRNA的表達(dá),并分析其表達(dá)水平與NSCLC同步放化療療效、IVIM及常規(guī)DWI參數(shù)值之間的關(guān)系。結(jié)果:USP39在NSCLC組織中高表達(dá),并且其表達(dá)在腫瘤大小,腫瘤臨床分期和有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異有顯著性,而在其它臨床病理參數(shù)如性別,年齡及病理類(lèi)型方面差異無(wú)顯著性;降低A549細(xì)胞中USP39基因的表達(dá)可以顯著抑制細(xì)胞生長(zhǎng),誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及凋亡,并增加細(xì)胞對(duì)放療的敏感性;在臨床樣本中,治療有效患者及無(wú)效患者中USP39的表達(dá)有顯著差異(P0.001),治療有效者USP39表達(dá)水平較無(wú)效者低;患者肺癌組織標(biāo)本中USP39表達(dá)與PFS成負(fù)相關(guān)(P0.001);治療前USP39的表達(dá)與治療前D值及治療過(guò)程中D*及f值的上升成正相關(guān)。結(jié)論:USP39可能作為一個(gè)癌基因存在于NSCLC中,它可能作為放化療療效的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo);USP39與IVIM-DWI參數(shù)值的相關(guān)性還需進(jìn)一步探索。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2;R445.2

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本文編號(hào)：2251900