發(fā)布時間：2016-12-23 16:05

  本文關鍵詞：現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤轉移相關機制的研究進展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

·綜述·；現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤轉移相關機制的研究進展；陳惠，渠景連，龔婕寧；(南京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，江蘇南京210046；［60%以摘要］惡性腫瘤轉移是惡性腫瘤發(fā)生和演變；瘤轉移表現(xiàn)的腫瘤遺傳異質性、失巢凋亡抗性、腫瘤休；［關鍵詞］現(xiàn)代醫(yī)學；惡性腫瘤；轉移機制；上皮間質；瘤轉移是迫切需要解決的關鍵問題；有互通互補之處，本文對惡性腫瘤轉移相關機制的現(xiàn)代；相關

·綜述·

現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤轉移相關機制的研究進展

陳惠，渠景連，龔婕寧

*

(南京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，江蘇南京210046)

［60%以摘要］惡性腫瘤轉移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險的階段，是惡性腫瘤患者死亡的首要原因，臨床上，“解剖和機上的惡性腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)轉移。近年來，現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤轉移的機制研究取得突破性進展，從單純的“種子與土壤”學說向學說邁進，再向微環(huán)境學說、腫瘤干細胞學說深入，特別是新興的腫瘤干細胞學說成功解釋了惡性腫械”

瘤轉移表現(xiàn)的腫瘤遺傳異質性、失巢凋亡抗性、腫瘤休眠等現(xiàn)象，為惡性腫瘤轉移的治療提供了更多新的靶點與診療思路。

［關鍵詞］現(xiàn)代醫(yī)學；惡性腫瘤；轉移機制；上皮間質轉化；腫瘤干細胞惡性腫瘤是危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，轉移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險的階段，為新世紀人60%以上的惡性腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)時類的第一殺手，臨床上，已經(jīng)轉移。我國作為一個發(fā)展中大國，隨著工業(yè)化、城鎮(zhèn)化和人口老齡化進程的加快，不良生活方式及環(huán)境污染等問導致惡性腫瘤轉移呈上升趨勢，因此，預防及抑制惡性腫題，

瘤轉移是迫切需要解決的關鍵問題。惡性腫瘤轉移的機制研究經(jīng)歷了漫長的過程，逐漸趨于成熟完善，中西醫(yī)亦認識、

有互通互補之處，本文對惡性腫瘤轉移相關機制的現(xiàn)代醫(yī)學以期為惡性腫瘤轉移的防治提供更多理論依成果進行綜述，據(jù)及診療思路。1

相關學說

“解剖和機械”學說認為，某些原位腫瘤細胞隨著血流或淋巴流在其最先到達臟器的毛細血管或毛細淋巴管發(fā)生機械性滯留，并穿過血管在局部增殖，從而形成轉移灶。1.2“種子與土壤”學說

［1］

“種子和土壤”英國學者Paget于1889年提出了學說，

件，如細胞遷移能力、侵襲能力、蛋白溶解酶活性、促凝血、促腫瘤血管生成等。DNA突變、染色體重排和表觀遺傳學改變構成了腫瘤細胞基因組的內在不穩(wěn)定性。細胞內在的基因組不穩(wěn)定性和外部微環(huán)境適者生存的進化選擇共同作用，導致腫瘤細胞對正常內環(huán)境的生長調控、免疫監(jiān)視和環(huán)境抑制產(chǎn)生抗性，在此基礎上發(fā)生連續(xù)突變和異常分化，形成腫瘤的異質性，通過有絲分裂在細胞間世代傳遞，且轉移瘤往往比原發(fā)瘤中的細胞顯示出更強的生長特性，細胞分裂指數(shù)增產(chǎn)生化療高。腫瘤的遺傳異質性是腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視、抗性、形成轉移復發(fā)的根源，是抗轉移治療中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。1.4

失巢凋亡抗性

細胞的趨化性與趨觸性遷移皆依賴于細胞外基質，細胞外基質可以控制細胞遷移的速度與方向。真核細胞，除成熟血細胞外，大多須黏附于特定細胞外基質上才能抑制凋亡而稱為錨著依賴性，上皮細胞及內皮細胞一旦脫離了細存活，

胞外基質則會發(fā)生程序性死亡，這種因細胞與胞外基質之間失去交互作用而誘導的凋亡形式稱為失巢凋亡

［3］

1.1“解剖和機械”學說

。因此，轉

指出腫瘤細胞（種子）只能在為其提供舒適環(huán)境的相對特異的器官組織（土壤）中才能生長繁殖。1.3

腫瘤遺傳異質性Fidler等

［2］

移細胞必須對失巢凋亡以及凋亡本身產(chǎn)生抗性，以使自身在播散和異位定植的過程中得以存活。有研究顯示，腫瘤細胞2，Bcl-XL）出現(xiàn)異位過表中多種有效的抗凋亡基因（如Bcl-達，使它們對死亡刺激信號產(chǎn)生高度抗性，且往往伴隨sur-vivin途徑的激活、基質金屬蛋白酶（MMP）的上調、局部黏著從而增加了轉移效斑激酶（FAK）的過表達以及p53的失活，率

［4］

提出了腫瘤細胞的異質性學說，該理論認為

在遺傳表型各異的原發(fā)腫瘤內，大多數(shù)的原發(fā)腫瘤細胞轉移只有極少數(shù)細胞（估計少于千萬分之一）由于突變能力很低，

而獲得轉移必須的表型，而這些細胞具備形成轉移的必要條

。

血管與淋巴管生成

1.5

［收稿日期］2014-03-30

［基金項目］國家自然科學基金項目（81373603）［通信作者］

*

腫瘤轉移這一復雜的過程包括：原發(fā)瘤發(fā)展為侵襲性腫瘤，腫瘤細胞侵襲基底膜，腫瘤細胞進入淋巴系統(tǒng)和血液循環(huán)系統(tǒng)并隨之在體內轉移，在循環(huán)系統(tǒng)中形成瘤栓并轉運到遠處靶器官，滯留于靶器官微血管中，穿出血管并形成微小轉移灶，腫瘤血管形成并在繼發(fā)組織器官繼續(xù)生長這幾個階

Tel：13901580022，E-mail：龔婕寧，博士生導師，

13901580022@163.com

［作者簡介］陳惠，Tel：13218061958，E-mail：1060138599@qq.com

·2823·

段

［5］

。腫瘤細胞進入血液淋巴系統(tǒng)后就離不開血管與淋巴要表現(xiàn)在

［11-12］

：扶助正氣為主中醫(yī)調控免疫微環(huán)境；活血化

管，血管與淋巴管生成關系到腫瘤細胞能否在轉移器官安家，因為沒有血管與淋巴管提供充足的養(yǎng)分，腫瘤細胞無法增殖，轉移灶自然無法繼續(xù)長大，腫瘤生物學證據(jù)表明，腫瘤侵襲與轉移高度依賴新生血管的形成，當瘤體增長至生長、

2～3mm3時，如果沒有新生血管形成，腫瘤組織將保持休眠或退化狀態(tài)，因此，抑制血管與淋巴管新生是控制轉移的一個關鍵點。

活血化瘀中藥在抗腫瘤血管新生方面具有良好療效，其機制

［6］

，“腫瘤血管新生”瘀為主中藥調控腫瘤微環(huán)境機制影響腫瘤轉移；消痰散結為主中藥調控黏附分子表達進而調控腫瘤微環(huán)境。1.81.8.1

上皮間質轉化與腫瘤轉移EMT概念

上皮間質轉化（EMT）是指具有極性的上

皮細胞轉換成具有活動能力、能夠在細胞基質間自由移動的它以上皮細胞極性的喪失及間質特性的獲間質細胞的過程，得為重要特征1.8.2

［13］

，這種表型的轉換允許腫瘤細胞擺脫細

EMT的發(fā)生是一個動態(tài)的、多步

主要為：抑制腫瘤血管生成促進因子（血管內皮生長——細胞間連接而表現(xiàn)得更具侵襲性。胞—

EMT的發(fā)生機制

驟的過程，包括細胞間黏附的喪失、腫瘤基底膜和細胞外基質的破壞以及細胞骨架的重構而導致細胞運動性增強和遷移的產(chǎn)生

［14］

因子VEGF、微血管密度MVD等）的表達；直接抑制內皮細胞增殖，如雷公藤紅素、槲皮素、白芨提取物等；抑制胞外基如蝎毒多肽提取物、姜黃質金屬蛋白酶（MMP）的活性途徑，

兩者結合可改善機體內環(huán)素；與健脾益氣中藥的協(xié)同作用，境，抑制腫瘤血管生成。1.6

腫瘤休眠

腫瘤細胞離開原發(fā)灶到達轉移靶器官定居后可繼續(xù)生長，短期內形成新的腫瘤灶，但并不是所有的具有形成轉移能力的腫瘤細胞到達轉移靶器官后就立即開始進入增殖的而是部分作為靜息期的細胞定居下來，在相當長細胞周期，

的時間內處于穩(wěn)定狀態(tài)而不會形成新的轉移灶，即腫瘤細胞休眠

［7］

。EMT的發(fā)生涉及到多個信號轉導通路和復雜

目前，其具體機制尚未完全闡明，可能與鈣連接的分子機制，

素、生長因子、轉錄因子及微環(huán)境等有關。

鈣連接素：鈣連接素（cadherin）是一種跨膜糖蛋白，主要cadherin，P-cadherin和N-cadherin分為E-參與細胞間的連接，

3種，cadherin被視為EMT的主要調控者，其中E-其表達的E-cadherin通過細胞內外黏附下調是EMT發(fā)生的限速步驟，

功能，維持細胞間連接及上皮細胞諸多功能。也有專家研究N-cadherin可促進腫瘤細胞遷移和轉移，發(fā)現(xiàn)，而且其作用可cadherin介導的細胞間黏附作用相當以和E-［15］

。臨床統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，患者原發(fā)腫瘤根治性切除后，可在

數(shù)年乃至數(shù)十年后再次增殖形成轉移灶，原發(fā)乳腺癌手術切除后20年間無腫瘤復發(fā)臨床癥狀的患者血液中仍能檢測到休眠腫瘤細胞，這些為腫瘤休眠提供了直接證據(jù)。

目前研究發(fā)現(xiàn)，，免疫逃逸是腫瘤休眠發(fā)生或激活的關鍵機制之一

［8-9］

。

生長因子：EMT的發(fā)生受多種生長因子的調控，如肝細胞生長因子（HGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、表皮生長轉化生長因子（TGF-β）、胰島素樣生長因子因子（EGF）、

（IGF）、血管內皮生長因子（VEGF）等，這些生長因子可與上皮細胞表面的相應受體結合，經(jīng)不同的信號轉導通路，影響細胞黏附分子與細胞骨架的功能。TGF-β是在大多數(shù)癌細胞中過度表達的多功能細胞因子，其在腫瘤發(fā)展中具有雙重TGF-作用。在腫瘤發(fā)生的早期，β可抑制原發(fā)腫瘤的生長；而在腫瘤發(fā)展后期，通過促進EMT、侵襲和細胞遷移來促進腫瘤演進

［16］

，“扶中醫(yī)防止腫瘤術后復發(fā)和轉移治療上強調

”、“截斷傳舍”，正祛邪和腫瘤休眠有異曲同工之妙，也就是通過增強免疫監(jiān)視將殘癌細胞維持極低數(shù)量并且促進盡可能多的殘癌細胞處于休眠狀態(tài)，已證實健脾化瘀治療有這方面效應。1.7

微環(huán)境

惡性腫瘤的研究與治療從原來針對單一的腫瘤細胞向微環(huán)境演進，相應地治療也更有靶向性，目前提出了多種治療靶點：血管生成抑制劑、信號傳導通路抑制劑、細胞因子抑細胞外基質（ECM）降解抑制劑、腫瘤干細胞抑制劑制劑、等

［10］

。HGF是原癌基因C-met的配體，可以通過改

［17］

cadherin的分布和活化PI3K與EＲK1/2信變癌細胞表面E-號途徑而促進腫瘤癌細胞的侵襲與轉移

。IGF可以誘導

cadher-β-連環(huán)素從上皮細胞表面轉移到核內，同時使胞內E-［18］

in的表達降低，促進EMT的快速轉化。EGF可以促進受

。

腫瘤轉移過程復雜，在轉移過程中，腫瘤細胞的游離、遷移、侵襲、適應和重新黏附涉及到基質降解酶和各種細胞活每一步的進行都有微環(huán)境的參與，其中的微環(huán)境包括間動，

質細胞、細胞外基質、不同部位的腫瘤微環(huán)境、不同部位腫瘤微環(huán)境的相互作用，另外還有各種生長因子、轉錄因子等的調節(jié)，腫瘤細胞與微環(huán)境之間似乎上演著正邪的斗爭，腫瘤細胞是一團邪氣，微環(huán)境是正氣，兩者之間微妙的斗爭共同決定病情的轉向。

中醫(yī)藥通過調控腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)從而影響復發(fā)轉移，主

損表皮的修復與再生，活化蛋白激酶（MAPK）及磷脂酰肌醇

［19］3激酶（PI3K-Akt）途徑，促進乳腺癌細胞EMT的發(fā)生。

還有研究表明，VEGF除參與血管生成外，也可以通過自分泌促進腫瘤細胞EMT的發(fā)生

［20］

。

轉錄因子：轉錄因子在信號轉導中位于蛋白激酶下游，Slug，Twist，EF1/ZEB1，SIP1/ZEB2，E12/E47，目前發(fā)現(xiàn)Snail，

Smad，NF-κB等轉錄因子與EMT密切相關。Snail與Slug同屬于一個轉錄因子家族，兩者不僅可以與Smad的相互作用cadherin啟動子區(qū)的E-box連接基蛋白（sip1）競爭性結合E-

·2824·

cadherin的表達及促進波形蛋白的表達，序，抑制E-也可以T細胞因子-4（TCF-4）轉錄復合體來促進經(jīng)由形成β-連環(huán)-EMT的發(fā)生［21-22］。Snail是引發(fā)EMT的核心轉錄因子，ＲTKs，TGF-Notch，Wnt，TNF-β，α和BMPs通過激發(fā)Snail進而促進EMT發(fā)生

［23］

1.8.3EMT的中醫(yī)藥研究中藥單體及復方表現(xiàn)出優(yōu)良的

抗EMT效果，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有效單體有姜黃素、槲皮素、木犀草素、白藜蘆醇、丹參酮ⅡA等，復方有胃腸安、扶正抑癌方、肺巖寧等1.91.9.1

［41］

。其具體機制和上訴機制相似，多靶點、多

。Twist蛋白也通過與E-box序列結合

但較之放化療藥物毒副作用小、耐藥性弱。通路，

腫瘤干細胞與腫瘤轉移

概念2006年美國癌癥研究協(xié)會腫瘤干細胞研究小

［23］

cadherin的表達，來抑制E-誘導EMT的發(fā)生。ZEB1與

SIP1同屬ZEB家族，ZEB1與SIP1均能結合TGF-β信號通路Smads，Smads-smad4復并在TGF-β信號刺激下，與Ｒ-中的Ｒ-p21，p15等多個與EMT相關的基合體直接結合，調節(jié)SMA，因轉錄子

［25］

［24］

“存在于腫瘤組織中的具有無限組一致將腫瘤干細胞定義為

自我更新能力并能產(chǎn)生不同分化程度的腫瘤細胞的細

［42］

胞”。

。Lander等發(fā)現(xiàn)Ppa蛋白通過與F-box序列結合來

Snail，Slug及Sip1，調控Twist，是EMT發(fā)生的普遍調節(jié)因

。

信號轉導調節(jié)：Wnt信號轉導途徑是一條重要的EMTGSK-3β信號轉導通路，當Wnt蛋白與跨膜受體Frizzled結合，被抑制，細胞質內的β-連環(huán)蛋白不再降解而得到積累，當其積累到一定水平便轉移進入核內與轉錄因子LEF/TCF結合引發(fā)EMT的發(fā)生并激活靶基因，

［26］

1.9.2腫瘤干細胞的特點腫瘤干細胞兼具干細胞和腫瘤

［43］

腫瘤干細胞的特征主要表現(xiàn)為細胞兩者的特點，：第一，

腫瘤干細胞具有無限的自我更新和分化潛能，但不受微環(huán)境腫瘤干細胞擴增性生對腫瘤干細胞增生的抑制作用調控，

長，腫瘤干細胞數(shù)目增加。第二，腫瘤干細胞突破正常干細呈侵襲性生長，是腫瘤浸潤和轉移的基礎。胞遷移性的局限，

第三，腫瘤干細胞在腫瘤中的含量低，但具有高致瘤性，且對治療藥物不敏感。1.9.3

腫瘤干細胞與腫瘤轉移的機制探討

腫瘤干細胞以

其獨有的特性成功解釋了腫瘤轉移的休眠現(xiàn)象、遺傳異質性等難題，成為腫瘤研究的熱點。隨著腫瘤干細胞研究進程的推進，轉移腫瘤干細胞遷移的腫瘤干細胞

［46］

［44］

［45］

、癌前干細胞、靜止腫瘤干細胞、

。另外，Wnt信號可通過

cadherin被激活或者通過激活PI3K/Akt和ILK，下調E-抑制GSK-3β而達到積累β-MAPK/Erk也可使GSK-3β連環(huán)蛋白，失活而導致β-連環(huán)蛋白積累

［27］

。也有研究發(fā)現(xiàn)HMGA2，

［28-29］

SFＲP4可以激活Wnt信號通路，。所以，促進EMT發(fā)生

E-cadherin，ILK，PI3K/Akt，MAPK，HMGA2，SFＲP4等都可以影響Wnt途徑，共同促進EMT的誘導和維持。

microＲNA：microＲNA是一類長度為19～25個核苷酸的短鏈非編碼ＲNA，參與調控腫瘤的進展，特別是侵襲與轉移

［30］

等概念被提出，對腫瘤干細胞的分類

更細致，功能定位更明確，認為遷移的腫瘤干細胞是誘發(fā)轉移的主要因素。但腫瘤干細胞與轉移的機制尚待進一步深入研究探討。

“種子”腫瘤干細胞的特性決定了的頑強生命力。腫瘤

［47］

分化與遷移性：Luzzi等研究發(fā)現(xiàn)，盡干細胞的自我更新、

，與腫瘤EMT相關基因表達關系密切，已成為腫瘤研究

［31］

領域的熱點。越來越多的參與EMT的microＲNA被發(fā)現(xiàn)，如microＲNA-200

，microＲNA-21

［32-33］

，microＲNA-203

［34］

，mi-

200，croＲNA-655［35］等。研究較為透徹的是microＲNA-其通過抑制ZEB1和ZEB2表達影響EMT，在發(fā)生EMT的細胞中microＲNA-200表達明顯下降，microＲNA-200系列的microＲ-NA-200a［36］，microＲNA-200c［37］也發(fā)現(xiàn)與EMT相關。

腫瘤微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境是指在腫瘤細胞周圍區(qū)域中與其相互作用的非腫瘤細胞與基質，包括細胞外基質、成纖維細胞、肌纖維母細胞以及免疫細胞等。腫瘤細胞能夠從周圍使其激活并通過細胞外基質、生微環(huán)境中募集成纖維細胞，

長因子、血管因子和蛋白激酶等影響腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移

［38］

，管90%的腫瘤轉移細胞在開始時能從原發(fā)瘤處“逃逸”但最終到達預轉移處形成微轉移灶的卻只有不到2%的細胞，而最后能產(chǎn)生臨床上明顯的轉移灶的腫瘤轉移細胞僅為0.02%。這充分說明了腫瘤轉移是一個無效率的行為，同時，這也意味著能完成這一完整過程的腫瘤細胞具備一定的內在特性，能在轉移處的微環(huán)境中維持自我生長并大量增殖，而腫瘤干細胞正是這種細胞的最佳候選者。因為腫瘤干細胞來源于多次突變的細胞或腫瘤細胞，具有異質性，其又有分化潛能，當受到微環(huán)境刺激時，激活靜止的腫瘤干細胞，活化、分裂、增殖，浸潤轉移，形成轉移灶。

腫瘤干細胞的耐藥性：張英等

［48］

。另外，腫瘤微環(huán)境中與腫瘤轉移相關的還有轉

化生長因子、腫瘤相關巨噬細胞、趨化因子及其受體、凝血酶當腫瘤細胞在其微生態(tài)位中與纖維原細胞、粒細胞、巨噬等，

細胞等不同基質的細胞接觸時，這些細胞能釋放信號物質誘發(fā)EMT發(fā)生，導致腫瘤細胞侵襲力增強進血管新生和孕育腫瘤干細胞相互作用的貫序過程。

［40］

［39］

將腫瘤干細胞的耐藥

機制總結為①對常規(guī)放化療的耐藥。由于腫瘤干細胞同正常干細胞一樣，處于相對靜止狀態(tài)，多處于G0期，而大多數(shù)M或G2期的細胞，細胞毒藥物治療癌癥的靶點都是處于S，

所以腫瘤干細胞可以逃避藥物的殺傷作用，在傳統(tǒng)的針對增殖性腫瘤細胞的各種治療中得以存活。②對免疫治療藥物的耐藥。免疫治療的靶細胞表面必須表達腫瘤特異性蛋白，而這些蛋白只能選擇性地表達于分化的腫瘤細胞，而腫瘤干

。腫瘤微環(huán)境在

促進腫瘤轉移時主要發(fā)揮三方面的作用，抑制免疫反應、促

。腫瘤的侵襲和轉移是腫

瘤細胞、宿主和腫瘤微環(huán)境之間一系列復雜、多步驟、多因素

·2825·

細胞并不表達這些抗原，所以可以在免疫治療中幸存。③對分子靶向藥物的耐藥。所有的這些耐藥機制，使腫瘤干細胞能在常規(guī)的腫瘤治療后存活。雖然瘤體變小、腫瘤細胞被清除，但殘留的腫瘤干細胞具有自我更新及多向分化功能，在這也適宜的條件下又可以再度增殖導致腫瘤的復發(fā)和轉移，就是很多腫瘤患者5年之后仍會轉移的原因。

“土壤”腫瘤干細胞微環(huán)境決定了的適宜性。腫瘤干細間充質細胞及細胞外基質等多種細胞微環(huán)境由腫瘤血管床、

胞及組織結構組成，其內部的支持細胞與正常干細胞微環(huán)境是癌化的間質細的支持細胞在表型和功能方面都不同，胞

［49］

是轉移的初始階段，發(fā)生了EMT的腫瘤細胞更具侵襲轉移能力。EMT和腫瘤干細胞學說關系密切，EMT可使腫瘤細胞獲得自我更新能力而具有干細胞的特性，從而促進腫瘤干細胞的產(chǎn)生

［51］

；腫瘤干細胞也可發(fā)生EMT成為轉移的腫瘤

干細胞從而促進轉移的發(fā)生。將EMT和腫瘤干細胞學說相可以加快惡性腫瘤機制及其治療的研究進程。融合，3

展望

以上多種學說并不是孤立的，而是一脈相承，逐步深入，相互聯(lián)系，越來越接近腫瘤轉移的本質。腫瘤干細胞學說目前被普遍認可，如果可以明確腫瘤干細胞與腫瘤侵襲轉移之消滅或阻斷腫瘤干細胞從原發(fā)灶通過腫瘤間隙侵間的關系，

入血管、循環(huán)系統(tǒng)血管和淋巴管并遷移定居中任何一步，使這樣便可完整切除腫瘤，提高患者術得腫瘤局限于原發(fā)灶，

后生存率和生活質量。如果能成功開發(fā)研制靶向殺滅腫瘤干細胞的藥物，如果能改變腫瘤干細胞生存所必須的微環(huán)境，如果能阻斷腫瘤干細胞發(fā)生EMT等，如果能發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞的血液標志物，惡性腫瘤轉移發(fā)生率會大大降低。

然而，腫瘤干細胞與腫瘤轉移的機制尚不明確，腫瘤干細胞的分化、自我更新、休眠或再次增殖、對炎癥因子的趨化性、對細胞毒性藥物的抵抗性都是由各種復雜的分子機制調控的。目前雖然發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤轉移的發(fā)生均伴有EMT的發(fā)生，但EMT發(fā)生涉及到多個信號轉導通路和復雜的分子機制，其具體機制尚未完全闡明。

雖然惡性腫瘤轉移的分子調控機制不甚明了，但是已經(jīng)取得突破性進展，研究者需要堅定信心，開拓思維，并要充分吸收中醫(yī)藥抗腫瘤的優(yōu)勢，加大中醫(yī)藥抗腫瘤的機制研究。

［參考文獻］

［1］LisantiMP，Martinez-OutschoornUE，LinZ，etal.Hydrogen

peroxidefuelsaging，inflammation，cancermetabolismandmetas-tasis：theseedandsoilalsoneeds″fertilizer″［J］.CellCycle，2011，10（15）：2440.

［2］PosteG，F(xiàn)idlerIJ.Thepathogenesisofcancermetastasis［J］.

Nature，1980，283（5743）：139.

［3］BaoW，QiuH，YangT，etal.UpregulationofTrkBpromotes

epithelial-mesenchymaltransitionandanoikisresistanceinendo-metrialcarcinoma［J］.PLoSONE，2013，8（7）：e70616.

［4］TownsonJL，NaumovGN，ChambersAF.Theroleofapoptosis

J］.CurrMolMed，2003，3intumorprogressionandmetastasis［（7）：631.

［5］WynnTA.Cellularandmolecularmechanismsoffibrosis［J］.

JPathol，2008，214（2）：199.

［6］黃旭暉，王昌俊.活血化瘀中藥干預腫瘤血管新生的研究進

.廣東醫(yī)學，2012（4）：550.展［J］

［7］ＲeddyBY，LimPK，SilverioK，etal.Themicroenvironmental

effectintheprogression，metastasis，anddormancyofbreastcancer：amodelsystemwithinbonemarrow［J］.IntJBreast2012，12：721659.Cancer，

［8］林舉擇，王昌俊.腫瘤休眠防治腫瘤術后復發(fā)轉移的策略

。干細胞功能受內在和外在的雙重機制調控，Wnt，

notch，shh等促細胞增殖通路參與多種干細胞自我更新功能被視為干細胞的內在調控機制；微環(huán)境的信號因子，如調控，

BMP，TGF-β等，通過微環(huán)境細胞間的旁分泌作用調控干細胞的功能，被視為干細胞外在的調控機制

［43］

。

通常情況下，微環(huán)境通過提供抑制細胞增殖和生長的信只有在接受刺激信號后，號來保持干細胞最初的休眠狀態(tài)，

可以理解為微環(huán)境的改變超過可調控限度，干細胞才活化、分裂和增殖。腫瘤干細胞微環(huán)境維持腫瘤的穩(wěn)態(tài)，腫瘤干細腫瘤和人體和平相處，而一旦微環(huán)境穩(wěn)胞則處于靜止狀態(tài)，

態(tài)破壞，其又促進腫瘤干細胞的增殖分化及轉移。

中醫(yī)藥對腫瘤干細胞的干預治療。中醫(yī)藥對腫瘤干細胞的干預治療尚處于研究階段，已發(fā)現(xiàn)的干預機制有

［50］

：逆

轉腫瘤干細胞耐藥、誘導腫瘤干細胞凋亡、影響腫瘤干細胞增殖分化、影響腫瘤干細胞信號轉導通路、調節(jié)機體免疫功能。2

各種學說與惡性腫瘤轉移的關系

“解剖與機械”學說的提出理論似乎有其合理性，但對大量惡性腫瘤轉移的臨床特征缺乏其合理性，如其不能解釋某些腫瘤對轉移臟腑具有親和性，而不是就近原則，也不能解釋腫瘤休眠、腫瘤遺傳異質性、失巢凋亡抗性等現(xiàn)象。

“種子與土壤”學說在提出后的很長一段時間里未被予以足夠重視，人們過度關注腫瘤細胞，忽視了腫瘤細胞生存“土壤”。直至EMT、的微環(huán)境學說的提出，人們開始認識到“土壤”的重要性。

腫瘤遺傳異質性、失巢凋亡抗性、血管與淋巴管生成、腫瘤休眠等現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)增進了人們對腫瘤轉移的認識，也是其他學說提出的基礎。

“種子與土壤”腫瘤干細胞學說是學說的深化，可以認為Paget當時所說的“種子”可能就是腫瘤干細胞，而腫瘤干細胞的原發(fā)部位及轉移部位的微環(huán)境（小生境）就是其生長的“土壤”。腫瘤干細胞學說不僅將腫瘤轉移的各種機制串聯(lián)起來，而且對傳統(tǒng)的腫瘤治療策略進行了一次洗禮，從殺滅腫瘤細胞向靶向殺滅腫瘤干細胞轉變，為腫瘤治療提供了一個新方向。

大多數(shù)惡性腫瘤轉移伴隨EMT的發(fā)生，可以認為EMT

·2826·

［J］.廣東醫(yī)學，2013（1）：157.

［9］韓欽芮，符秀瓊，禹志領，等.腫瘤微環(huán)境的脾虛本質探討

［J］.中醫(yī)雜志，2014（4）：292.

［10］方偉崗.腫瘤細胞與微環(huán)境的相互作用決定腫瘤轉移的最終

.前沿科學，2011（3）：4.歸宿［J］

［11］李衛(wèi)東，“穩(wěn)態(tài)”花寶金.中醫(yī)藥調控腫瘤微環(huán)境影響腫瘤復

J］.中醫(yī)雜志，2011（22）：1891.發(fā)轉移的機制初探［

［12］張慈安，魏品康，李勇進.痰濁與腫瘤微環(huán)境的相關性探討

［J］.中西醫(yī)結合學報，2010（3）：215.

［13］惠起源，魏曉萍.上皮間質轉化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

［J］.中國腫瘤，2013（3）：219.

［14］洪倫.生長因子誘導的上皮-間質轉化在人結腸癌細胞中的

.長沙：中南大學，2011.研究［D］

［15］ZhangX，LiuG，KangY，etal.N-cadherinexpressionisassoci-atedwithacquisitionofEMTphenotypeandwithenhancedinva-.PLoSONE，sioninerlotinib-resistantlungcancercelllines［J］2013，8（3）：e57692.

［16］劉忠濤，.中熊力，文宇，等.TGF-β介導的上皮間質轉化［J］

2013（2）：211.國普通外科雜志，

［17］MenakongkaA，SuthiphongchaiT.InvolvementofPI3KandEＲK1/

2pathwaysinhepatocytegrowthfactor-inducedcholangiocarcinomaJ］.WorldJGastroenterol，2010，16（6）：713.cellinvasion［

［18］Vazquez-MartinA，CufiS，Oliveras-FerrarosC，etal.IGF-1Ｒ/

epithelial-to-mesenchymaltransition（EMT）crosstalksuppressestheerlotinib-sensitizingeffectofEGFＲexon19deletionmutations［J］.SciＲep，2013（3）：2560.

［19］孔界男.EGF通過PI3K-Akt/MAPK信號通路調控乳腺癌上

D］.延邊：延邊大學，2012.皮間質轉化［

［20］FantozziA，GruberDC，PisarskyL，etal.VEGF-mediatedan-giogenesislinksEMT-inducedcancerstemnesstotumorinitiation［J］.CancerＲes，2014，74（5）：1566.

［21］NiessenK，F(xiàn)uY，ChangL，etal.SlugisadirectNotchtarget

requiredforinitiationofcardiaccushioncellularization［J］.JCell2008，182（2）：315.Biol，

［22］MediciD，HayED，OlsenBＲ.Snailandslugpromoteepitheli-al-mesenchymaltransitionthroughbeta-catenin-T-cellfactor-4-de-pendentexpressionoftransforminggrowthfactor-beta3［J］.MolBiolCell，2008，19（11）：4875.

［23］WangY，ShiJ，ChaiK，etal.TheroleofsnailinEMTandtu-morigenesis［J］.CurrCancerDrugTargets，2013，13（9）：963.

［24］PostigoAA.OpposingfunctionsofZEBproteinsintheregulation

oftheTGFbeta/BMPsignalingpathway［J］.EMBOJ，2003，22（10）：2443.

［25］LanderＲ，NordinK，LabonneC.TheF-boxproteinPpaisa

commonregulatorofcoreEMTfactorsTwist，Snail，Slug，andSip1［J］.JCellBiol，2011，194（1）：17.

［26］NelsonWJ，NusseＲ.ConvergenceofWnt，beta-catenin，and

cadherinpathways［J］.Science，2004，303（5663）：1483.

［27］DingQ，XiaW，LiuJC，etal.Erkassociateswithandprimes

GSK-3betaforitsinactivationresultinginupregulationofbeta-［39］

catenin［J］.MolCell，2005，19（2）：159.

［28］FordCE，JaryE，MaSS，etal.TheWntgatekeeperSFＲP4

modulatesEMT，cellmigrationanddownstreamWntsignallinginserousovariancancercells［J］.PLoSONE，2013，8（1）：e54362.

［29］ZhaL，ZhangJ，TangW，etal.HMGA2elicitsEMTbyactiva-tingtheWnt/beta-cateninpathwayingastriccancer［J］.DigDis2013，58（3）：724.Sci，

［30］ZhangY，YangP，WangXF.Microenvironmentalregulationof

cancermetastasisbymiＲNAs［J］.TrendsCellBiol，2014，24（3）：153.

［31］GrassianAＲ，LinF，BarrettＲ，etal.Isocitratedehydrogenase

（IDH）mutationspromoteareversibleZEB1/microＲNA（miＲ）-200-dependentepithelial-mesenchymaltransition（EMT）［J］.JBiolChem，2012，287（50）：42180.

［32］劉振，21對膽管癌細胞侵襲與黃強，劉臣海，等.MicroＲNA-.安徽醫(yī)科大學學報，2014（2）：190.轉移的影響［J］

［33］胡俊庭，21表達鮑蘊文，白艷，等.肺癌患者血清microＲNA-J］.中華腫瘤防治雜志，2014（1）：39.臨床意義探討［

［34］TaubeJH，MaloufGG，LuE，etal.Epigeneticsilencingofmi-croＲNA-203isrequiredforEMTandcancerstemcellproperties［J］.SciＲep，2013，3：2687.

［35］HarazonoY，MuramatsuT，EndoH，etal.miＲ-655IsanEMT-suppressivemicroＲNAtargetingZEB1andTGFBＲ2［J］.PLoSONE，2013，8（5）：e62757.

［36］CongN，DuP，ZhangA，etal.DownregulatedmicroＲNA-200a

promotesEMTandtumorgrowththroughthewnt/beta-cateninpathwaybytargetingtheE-cadherinrepressorsZEB1/ZEB2inJ］.OncolＲep，2013，29（4）：1579.gastricadenocarcinoma［

［37］HurK，ToiyamaY，TakahashiM，etal.MicroＲNA-200cmodu-latesepithelial-to-mesenchymaltransition（EMT）inhumancolor-.Gut，2013，62（9）：1315.ectalcancermetastasis［J］

［38］王倩榮，J］.中國腫瘤生物劉文超.腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉移［

2011（5）：569.治療雜志，

LeNH，F(xiàn)rankenP，F(xiàn)oddeＲ.Tumour-stromainteractionsincolorectalcancer：convergingonbeta-cateninactivationandcanc-J］.BrJCancer，2008，98（12）：1886.erstemness［

［40］韓欽芮，符秀瓊，禹志領，等.腫瘤微環(huán)境的脾虛本質探討

［J］.中醫(yī)雜志，2014（4）：292.

［41］朱耀東，.中劉延慶.中藥抑制腫瘤上皮間質轉化的研究［J］

2014（6）：228.國實驗方劑學雜志，

［42］ClarkeMF，DickJE，DirksPB，etal.Cancerstemcells———

perspectivesoncurrentstatusandfuturedirections：AACＲwork-shoponcancerstemcells［J］.CancerＲes，2006，66（19）：9339.

［43］張洪也，程勇.轉移腫瘤干細胞在腫瘤轉移中作用機制的研

J］.腫瘤，2009（10）：1006.究進展［

［44］OskarssonT，BatlleE，MassagueJ.Metastaticstemcells：sources，

niches，andvitalpathways［J］.CellStemCell，2014，14（3）：306.

［45］張百紅，.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)王湘輝.腫瘤微環(huán)境中的起始細胞［J］

·2827·

　

　

下載地址：16現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤轉移相關機制的研究進展_陳惠.Doc

　　【】

最新搜索

現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤轉移相關機制的研究進展_陳惠

r.search.yahoo.com

威遠縣兩河鎮(zhèn)處置不合格黨員暫行辦法1

押出機作業(yè)指導書

三億文庫

政治:經(jīng)濟學原理計算題整理和聯(lián)系

關于實施就地就近監(jiān)管縣鄉(xiāng)聯(lián)動試點工作辦法42

322014高三地理復習12月月考卷

孩子網(wǎng)絡成癮有前兆

企業(yè)產(chǎn)品成本核算制度所指的產(chǎn)品成本主要包括

  本文關鍵詞：現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤轉移相關機制的研究進展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：224898