發(fā)布時間：2018-08-23 09:21

【摘要】：在結(jié)直腸癌中,腫瘤干細胞(CSCs)與化療耐藥密切相關(guān),但其機制目前并不清楚。腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs)與結(jié)直腸癌的的復(fù)發(fā)有關(guān),清除組織內(nèi)的CAFs可以增強腫瘤細胞的化療敏感性。本研究旨在探索CAFs是否可以通過調(diào)節(jié)CSCs從而促進腫瘤耐藥。我們用表面分子標志物CD133富集結(jié)直腸癌細胞系和移植瘤中的CSCs。首先,我們證明,CSCs對化療藥物天然耐藥,并且CAFs在體內(nèi)和體外實驗中均能夠通過旁分泌的方式增強CSCs對5氟尿嘧啶和奧沙利鉑的耐藥性；接著我們發(fā)現(xiàn),CAFs分泌的效應(yīng)成分為exosome,它在體內(nèi)外均可增強CSCs對化療的耐藥性,而抑制exosome的分泌即可阻斷這一效應(yīng)。進一步的研究結(jié)果顯示,CAFs來源exosome通過攜帶Wnt配體激活腫瘤細胞中的Wnt信號通路增加CSCs的比例,促進腫瘤對化療耐藥。這就說明,要提高結(jié)直腸癌患者的化療療效,不僅要針對CSCs治療,還需在化療前就阻斷CAFs的分泌作用。
[Abstract]:Tumor stem cell (CSCs) is closely related to chemotherapeutic resistance in colorectal cancer, but its mechanism is unclear. Tumor associated fibroblasts (CAFs) are associated with the recurrence of colorectal cancer. Clearance of CAFs can enhance the chemosensitivity of tumor cells. The aim of this study was to explore whether CAFs could promote tumor resistance by regulating CSCs. We used CD133, a surface molecular marker, to enrich colorectal cancer cell lines and xenografts. First, we demonstrated that CSCs were naturally resistant to chemotherapeutic drugs, and that CAFs could enhance the resistance of CSCs to 5-fluorouracil and oxaliplatin by paracrine in vivo and in vitro. Then we found that the effective component of CAFs is exosome.It can enhance the drug resistance of CSCs to chemotherapy in vivo and in vitro, and inhibit the secretion of exosome can block this effect. The further results showed that the exosome derived from CAFs increased the proportion of CSCs by carrying Wnt ligand to activate the Wnt signaling pathway in tumor cells, and promoted the chemoresistance of tumor to chemotherapy. This suggests that in order to improve the chemotherapeutic effect of colorectal cancer patients, we should not only treat CSCs, but also block the secretion of CAFs before chemotherapy.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.34

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本文編號：2198603