【摘要】：目的:原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,90%以上的原發(fā)性肝癌為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC;以下簡(jiǎn)稱肝癌)。在人類常見(jiàn)的惡性腫瘤中,肝癌的發(fā)病率位居第5位,死亡率位居第3位。我國(guó)是肝癌高發(fā)國(guó)家,每年新發(fā)病例約30萬(wàn)左右,約占全球肝癌新發(fā)病例的半數(shù)以上。肝癌具有惡性程度高、病程進(jìn)展迅速、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。肝癌的治療方法雖然有多種,但總體療效仍不理想。并且手術(shù)預(yù)后情況較差,總體術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)60%以上。肝癌更多地發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上,是典型的長(zhǎng)期慢性炎癥基礎(chǔ)上的惡性腫瘤,多數(shù)患者就診時(shí)已為中晚期,手術(shù)切除的不到20%,適合局部消融患者有限。因此肝癌仍是目前臨床上治療效果最差的腫瘤之一�？紤]腫瘤是一種多基因病,肝癌屬于多因素復(fù)雜疾病,經(jīng)過(guò)多個(gè)階段的發(fā)展而產(chǎn)生的。據(jù)已有的研究推測(cè)肝癌的發(fā)生可能與機(jī)體的易感基因密切相關(guān)。近年來(lái)代謝異常與腫瘤的關(guān)系逐漸被科研人員所重視,新疆是代謝因素高流行區(qū),且本地區(qū)肝癌的發(fā)病率又具有一定特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)肝癌的代謝易感基因,不僅有助于深入解析肝癌的發(fā)病機(jī)制,而且能為個(gè)體罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、早期預(yù)防、個(gè)體化醫(yī)療及新型高效藥物的篩選提供理論依據(jù)和生物靶標(biāo);對(duì)于肝癌根治術(shù)預(yù)后較差的現(xiàn)況,企盼建立HCC切除術(shù)5年生存情況危險(xiǎn)指數(shù)(PI)預(yù)測(cè)模型,并驗(yàn)證該模型在預(yù)測(cè)HCC切除術(shù)5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性。方法:本研究以自2009年10月至2013年9月四年間在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院入院的肝硬化及肝癌患者為研究對(duì)象,肝硬化患者為對(duì)照組,病例組為肝硬化基礎(chǔ)上的肝細(xì)胞癌患者,采用病例-對(duì)照研究方法,選取tagSNP利用SnaPshot方法檢測(cè)糖脂代謝基因,目的在于從代謝角度研究在已知的肝癌風(fēng)險(xiǎn)因素的前提下,評(píng)價(jià)糖脂代謝基因異常對(duì)肝硬化癌變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性;并對(duì)自2007年10月至2010年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的行切除根治手術(shù)治療的肝癌患者作為研究對(duì)象,對(duì)201例的臨床資料進(jìn)行了回顧性地分析,運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立乙肝相關(guān)肝癌術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)模型,以該模型預(yù)測(cè)乙型相關(guān)肝癌患者根治術(shù)后5年生存風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素。結(jié)果:本研究第一部分檢測(cè)與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的GCKR基因的三個(gè)標(biāo)簽位點(diǎn)的基因型在兩組間分布的差異情況,以期研究與糖尿病相關(guān)的GCKR(葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白)基因多態(tài)性與肝硬化癌變的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性,統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明該基因多態(tài)性在本研究人群中與肝硬化癌變無(wú)相關(guān)性;本研究的第二部分選取tagSNP后利用SnaPshot方法檢測(cè)PNPLA3(類淀粉磷脂酶區(qū)域3蛋白)基因的10個(gè)標(biāo)簽位點(diǎn)的基因型分布在兩組間的差異情況,以期研究與非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪型肝炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的PNPLA3基因多態(tài)性與肝硬化癌變是否具有風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性,結(jié)果表明該基因多態(tài)性在本研究人群中與肝硬化癌變無(wú)相關(guān)性;基于該基因?qū)τ诟闻K脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究已有報(bào)道,仍可作為今后肝臟脂肪變性的研究方向。但在本研究中該位點(diǎn)不具有在促使肝硬化患者致癌的風(fēng)險(xiǎn)性。第三部分是基于肝癌切除術(shù)后患者生存狀況的不理想現(xiàn)狀,本地區(qū)乙型肝炎病毒攜帶者占較大比例,初建了PI模型及臨界值3.38作為對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝癌患者術(shù)后生存情況進(jìn)行評(píng)估預(yù)測(cè),對(duì)于選用合理的治療方法提高患者生存率有一定的臨床參考價(jià)值。結(jié)論:本研究所檢測(cè)的兩個(gè)糖脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性可能與本地區(qū)研究人群的肝硬化癌變風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān);PI模型有助于預(yù)測(cè)肝癌根治術(shù)患者5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)程度,并提供明確的數(shù)學(xué)模型及臨界值;對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝癌患者術(shù)后生存情況的預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值較高,對(duì)于選用合理的治療方法以提高患者生存率具有重要的臨床意義。
[Abstract]:Objective: Primary liver cancer is one of the most common malignant tumors, more than 90% of which are hepatocellular carcinoma (HCC). Hepatocellular carcinoma (HCC) has the characteristics of high malignancy, rapid progression, easy recurrence and metastasis. Although there are many treatments for HCC, the overall curative effect is still unsatisfactory. On the basis of this, it is a typical malignant tumor with long-term chronic inflammation. Most of the patients are in the middle and advanced stage, less than 20% of them have been resected surgically, which is suitable for local ablation. In recent years, the relationship between metabolic abnormalities and tumors has been paid more and more attention by researchers. Xinjiang is a high prevalence area of metabolic factors, and the incidence of hepatocellular carcinoma in this region has certain characteristics. The metabolic susceptibility base of hepatocellular carcinoma has been found. It not only helps to analyze the pathogenesis of HCC, but also provides theoretical basis and biological targets for individual risk prediction, early prevention, individualized medical treatment and screening of new and high-effective drugs. Methods: From October 2009 to September 2013, patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma admitted to the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were selected as the study subjects, patients with cirrhosis as the control group and patients with hepatocellular carcinoma on the basis of cirrhosis as the case group. Tag SNP was selected to detect the glycolipid metabolism genes by SnaPshot method. The purpose of this study was to evaluate the relationship between the abnormal glycolipid metabolism genes and the risk of liver cirrhosis carcinogenesis on the premise of the known risk factors of liver cancer from the metabolic point of view. The clinical data of 201 patients with hepatocellular carcinoma who underwent resection and radical operation in a Affiliated Hospital were retrospectively analyzed. The risk index model of hepatitis B related hepatocellular carcinoma was established by statistical method. The model was used to predict the risk factors of survival of patients with hepatocellular carcinoma after radical operation for 5 years. In the first part of this study, genotypes of three marker loci of the GCKR gene associated with diabetes mellitus were detected in the two groups, in order to study the association between the polymorphism of the GCKR gene associated with diabetes mellitus and the risk of liver cirrhosis and carcinogenesis. In the second part of this study, we selected tagSNP and used SnaPshot method to detect the genotype distribution of 10 tag loci of PNPLA3 (amyloid phospholipase region 3 protein) gene between the two groups in order to study the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic fatty hepatitis. Risk-related polymorphisms of the PNPLA3 gene are not associated with liver cirrhosis carcinogenesis in this study population. Risk-related studies based on this gene for liver steatosis have been reported and can be used as a research direction in the future. The third part is based on the unsatisfactory living condition of the patients after hepatectomy. The hepatitis B virus carriers account for a large proportion in this area. The PI model and the critical value of 3.38 were established to evaluate the survival of the patients with hepatitis B-related liver cancer after hepatectomy. Conclusion: The two glycolipid metabolism-related gene polymorphisms detected in this study may not be associated with the risk of cirrhosis and canceration in the local population; PI model is helpful in predicting the risk of death in patients undergoing radical hepatectomy within 5 years, and mention It is of great value to predict and evaluate the survival of patients with hepatitis B-related liver cancer after operation, and it has important clinical significance to select reasonable treatment methods to improve the survival rate of patients.
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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本文編號(hào)：2193203