【摘要】：研究背景和目的肝細(xì)胞癌是全世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)、死亡率最高、惡性程度最高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。臨床上最常用和最主要的治療手段為肝切除術(shù)。近年來(lái),隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)、專(zhuān)業(yè)知識(shí)以及操作技術(shù)的不斷提高,接受肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者術(shù)后的總體生存率有所提高,但術(shù)后的無(wú)瘤生存率卻并沒(méi)有明顯改變,其復(fù)發(fā)率高達(dá)近70%。了解肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的分子機(jī)制,尋找可以預(yù)測(cè)腫瘤患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)的腫瘤標(biāo)記物將會(huì)開(kāi)辟出針對(duì)復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌的新的治療思路及方法。線粒體是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中最重要的介質(zhì)之一,參與或主導(dǎo)了多種腫瘤細(xì)胞特征的轉(zhuǎn)變,包括細(xì)胞能量代謝異常、抵抗細(xì)胞死亡、組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤的炎癥、基因組不穩(wěn)定和逃避免疫殺傷。肝細(xì)胞含有相對(duì)于其他細(xì)胞更多的線粒體。因此,線粒體的代謝功能障礙在肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演者非常重要的角色。MPC位于線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,由MPC1和MPC2組成,位于糖酵解和線粒體丙酮酸代謝的交叉點(diǎn)。大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)糖酵解和減少氧化磷酸化的特點(diǎn),因此,MPC應(yīng)該在腫瘤細(xì)胞的代謝改變方面發(fā)揮著及其重要的病理生理學(xué)作用。但是目前關(guān)于MPC對(duì)惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響及其機(jī)制的研究較少,尤其是在與肝細(xì)胞癌方面的研究尚未有報(bào)道。本研究通過(guò)檢測(cè)肝細(xì)胞癌組織中MPC蛋白及m RNA表達(dá)水平,分析MPC在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)水平與臨床病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性及其對(duì)復(fù)發(fā)和預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值。以明確MPC對(duì)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的重要意義。希望本研究可以為肝細(xì)胞癌的治療和預(yù)后判斷及藥物的研發(fā)提供一條新的思路、觀點(diǎn)和依據(jù)。研究方法1)通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)85例手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌石蠟標(biāo)本中癌和癌旁組織的MPC1和MPC2蛋白表達(dá)水平,通過(guò)Image-Pro Plus軟件進(jìn)行光密度掃描并計(jì)算MPC1和MPC2的相對(duì)蛋白表達(dá)量,分析MPC1和MPC2的蛋白表達(dá)水平變化。2)通過(guò)Western Blotting檢測(cè)20例手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌新鮮標(biāo)本中癌和癌旁組織的MPC1和MPC2蛋白表達(dá)水平的變化。3)通過(guò)RT-PCR檢測(cè)20例手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌新鮮標(biāo)本中癌和癌旁組織的MPC1和MPC2 m RNA表達(dá)水平的變化。4)根據(jù)MPC1和MPC2相對(duì)蛋白表達(dá)量的中位數(shù)對(duì)85例肝細(xì)胞肝癌患者進(jìn)行分組,分析MPC1和MPC2蛋白表達(dá)水平和臨床病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性。5)根據(jù)隨訪結(jié)果和MPC1和MPC2蛋白表達(dá)量,Kaplain-Meier生存分析法分析MPC蛋白表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)及預(yù)后的相關(guān)性。6)根據(jù)隨訪結(jié)果,建立COX回歸分析模型,對(duì)MPC1和MPC2蛋白表達(dá)水平和臨床病理學(xué)指標(biāo)進(jìn)行單因素和多因素分析,尋找肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果1)在手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌石蠟標(biāo)本中,與癌旁組織相比,癌組織中MPC1和MPC2蛋白表達(dá)水平均明顯降低。2)在手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌新鮮標(biāo)本中,與癌旁組織相比,癌組織中MPC1和MPC2蛋白表達(dá)水平明顯降低。3)在手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌新鮮標(biāo)本中,與癌旁組織相比,癌組織中MPC1的m RNA表達(dá)水平均降低;MPC2 m RNA表達(dá)水平則表現(xiàn)為一些標(biāo)本的癌組織中MPC2的基因表達(dá)水平降低,另一些則是癌旁組織中的MPC2基因表達(dá)水平降低的無(wú)序狀態(tài)。4)MPC1和MPC2的蛋白表達(dá)水平和臨床病理學(xué)指標(biāo)均無(wú)明顯相關(guān)性(P0.05)。5)MPC1蛋白表達(dá)水平低的肝細(xì)胞癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率升高且總體生存時(shí)間縮短;MPC2的蛋白表達(dá)水平與復(fù)發(fā)和總生存期無(wú)相關(guān)性。6)MPC1蛋白表達(dá)水平降低和微血管侵潤(rùn)是肝細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;單因素和多因素分析顯示MPC2和患者術(shù)后復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。結(jié)論在肝細(xì)胞癌中MPC1和MPC2的蛋白活性下降或缺失是普遍存在的,且MPC1的蛋白表達(dá)水平與患者的術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后存在明顯的相關(guān)性,可成為新的判斷肝細(xì)胞癌患者臨床預(yù)后、對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的生物標(biāo)記物。研究結(jié)果揭示MPC可能在肝細(xì)胞癌糖異生減低和糖酵解增強(qiáng)的代謝異常中發(fā)揮重要作用,有望成為一個(gè)新的肝細(xì)胞癌藥物治療靶點(diǎn)。
[Abstract]:Background and objective hepatocellular carcinoma is the most common, highest mortality and most malignant digestive system malignant tumor in the world. Hepatectomy is the most commonly used and most important treatment in clinic. In recent years, with the experience of surgery, professional knowledge and the continuous improvement of operation techniques, hepatectomy for hepatocarcinoma patients The overall survival rate of the patients was improved, but the postoperative tumor free survival was not significantly changed. The recurrence rate was up to 70%. to understand the molecular mechanism of postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma. To find out the prognosis and recurrence of tumor markers that could predict the prognosis and recurrence of tumor patients will open up a new way of treatment for recurrent hepatocellular carcinoma. Mitochondrion is one of the most important mediators in the development of tumor. It participates in or dominates a variety of tumor cell characteristics, including cell energy metabolism abnormality, resistance to cell death, tissue infiltration and metastasis, inflammation of the tumor, genomic instability and escape from epidemic killing. Liver cells contain more than other cells. Mitochondria. Therefore, mitochondrial metabolic dysfunction plays a very important role in the development of hepatocellular carcinoma. The pyruvate transporter, located on the mitochondrial membrane, is composed of MPC1 and MPC2, located at the intersection of glycolysis and mitochondrial pyruvate metabolism. Most of the tumor cells show enhanced glycolysis and reduction. Therefore, MPC should play an important role in the metabolic changes of tumor cells and its important pathophysiological role. However, there are few studies on the effect of MPC on the development of malignant tumor and its mechanism, especially in the study of hepatocellular carcinoma. This study is based on the detection of liver cells. The expression level of MPC protein and m RNA in cancer tissues, the correlation between the expression level of MPC in the hepatocellular carcinoma tissue and the clinicopathological indexes and the guiding value for the recurrence and prognosis. To clarify the significance of MPC to the prognosis of the patients with hepatocellular carcinoma. I hope this study can be used as the treatment and prognosis of the liver cell carcinoma and the development of the drug. A new idea, viewpoint and basis. Method 1) the expression of MPC1 and MPC2 protein in the paraffin tissues of 85 surgically excised hepatocellular carcinoma specimens was detected by immunohistochemistry. The Image-Pro Plus software was used to perform light density scanning and to calculate the relative protein expression of MPC1 and MPC2, and the analysis of MPC1 and MPC2. The change of protein expression level.2) Western Blotting detection of MPC1 and MPC2 protein expression levels in the fresh specimens of hepatocarcinoma in 20 surgically resected hepatocellular carcinoma specimens.3) by RT-PCR detection of the RNA expression level of MPC1 and MPC2 m in the fresh specimens of hepatocarcinoma in 20 cases of surgical resection of hepatocellular carcinoma The median of the relative protein expression of C1 and MPC2 was grouped in 85 patients with hepatocellular carcinoma. The correlation between the expression level of MPC1 and MPC2 protein and the correlation of the clinicopathological indexes was analyzed. According to the follow-up results and the expression of MPC1 and MPC2 protein, the expression of MPC protein and the recurrence and prognosis of the patients with hepatocellular carcinoma were analyzed by Kaplain-Meier survival analysis. Correlation.6) based on the follow-up results, the COX regression analysis model was established to analyze the MPC1 and MPC2 protein expression level and the clinicopathological index by single factor and multifactor analysis to find independent risk factors for the recurrence of hepatocellular carcinoma. Results 1) in the surgical excised hepatocellular carcinoma paraffin specimens, MPC1 and MPC1 were compared with the para cancerous tissue. The expression level of MPC2 protein was significantly reduced by.2). The expression level of MPC1 and MPC2 protein in the cancerous tissue was significantly lower in the fresh specimens of the surgically resected hepatocellular carcinoma than that of the para cancerous tissue. In the fresh specimens of the hepatocarcinoma, the expression level of MPC1 m RNA in the cancerous tissues decreased, and MPC2 m RNA expressed the water. In some specimens, the expression level of MPC2 is reduced in some specimens, and the other is the disordered state of the MPC2 gene expression level in the para cancerous tissue.4). There is no significant correlation between the protein expression level and the clinicopathological index of the MPC1 and MPC2 (P0.05).5) the postoperative recovery of the hepatocellular carcinoma with low level of MPC1 protein expression. Higher hair rate and shorter overall survival time; MPC2 protein expression level and recurrence and total survival time without.6) MPC1 protein expression level and microvascular invasion are independent risk factors for postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma; single factor and multiple factor analysis show that MPC2 and patients have no recurrence after operation. Conclusion MPC1 in hepatocellular carcinoma (MPC1) The decrease or loss of protein activity of MPC2 is common, and there is a significant correlation between the protein expression level of MPC1 and the postoperative recurrence and prognosis of the patients. It can be a new clinical prognosis for patients with hepatocellular carcinoma and the risk stratification of the patients after the operation. The results reveal that MPC may be in the sugar isogenesis of hepatocellular carcinoma. It plays an important role in reducing metabolic abnormalities and enhancing glycolysis, and is expected to become a new target for drug therapy of hepatocellular carcinoma.
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7

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本文編號(hào)：2170760