【摘要】：實體瘤增殖過程中,腫瘤細胞往往處于低氧、營養(yǎng)匱乏、氧化應(yīng)激等應(yīng)激微環(huán)境中。腫瘤細胞如何適應(yīng)這樣的微環(huán)境而生存是多年來研究者所關(guān)注的一個重要問題。在營養(yǎng)匱乏的微環(huán)境下,腫瘤細胞會通過代謝改變等來促進細胞的增殖和存活。因此,解析腫瘤細胞如何適應(yīng)營養(yǎng)匱乏微環(huán)境而生存的分子機制對理解腫瘤發(fā)生發(fā)展并靶向治療腫瘤非常重要。糖和谷氨酰胺是腫瘤細胞賴以生存的兩大重要能源物質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)糖或谷氨酰胺缺失的應(yīng)激處理將促使腫瘤細胞的多種代謝通路發(fā)生改變,其中最重要的一種改變是絲氨酸合成通路(Serine Synthesis Pathway,SSP)的激活。我們發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)缺失壓力條件下,原癌基因cMyc活性增強,從而在轉(zhuǎn)錄水平上激活SSP代謝通路中的多種代謝酶,特別是PSPH (phosphoserine phosphatase)這一絲氨酸代謝的限速酶,導致SSP代謝的加強。而SSP通路的活化則可以通過調(diào)控氧化還原穩(wěn)態(tài)、細胞周期以及核苷酸的合成來支持腫瘤細胞在營養(yǎng)壓力條件下的存活。臨床樣本研究也證實SSP通路酶的高表達與臨床肝癌病人的預(yù)后成明顯的負相關(guān)。因此,本研究不僅揭示了腫瘤細胞激活SSP代謝通路而適應(yīng)營養(yǎng)匱乏這種應(yīng)激微環(huán)境的分子機制,還為臨床肝癌的診斷及治療提供了新的潛在靶點。
[Abstract]:In the process of solid tumor proliferation, tumor cells are often in stress microenvironment such as hypoxia, nutritional deficiency, oxidative stress and so on. How tumor cells adapt to such microenvironments and survive has been an important issue for many years. In the nutrient deficient microenvironment, tumor cells promote cell proliferation and survival through metabolic changes. Therefore, it is important to understand the molecular mechanism of how tumor cells adapt to the microenvironment of nutritional deficiency to understand tumor development and target tumor therapy. Sugar and glutamine are two important energy sources for the survival of tumor cells. We have found that stress treatment with glucose or glutamine deficiency may induce changes in many metabolic pathways in tumor cells, the most important of which is the activation of Serine Synthesis PathwaySSP (Serine Synthesis PathwaySSP). We found that the activity of proto-oncogene cMyc was increased under the stress of nutrient deficiency, thus activating many metabolic enzymes in the SSP metabolic pathway at the transcriptional level, especially PSPH (phosphoserine phosphatase), the rate-limiting enzyme of serine metabolism, which led to the enhancement of the metabolism of SSP. The activation of SSP pathway can support the survival of tumor cells under nutritional stress by regulating redox homeostasis cell cycle and nucleotide synthesis. The high expression of SSP pathway enzyme was negatively correlated with the prognosis of HCC patients. Therefore, this study not only revealed the molecular mechanism of tumor cells activating SSP metabolic pathway to adapt to the stress microenvironment of nutritional deficiency, but also provided a new potential target for clinical diagnosis and treatment of liver cancer.
【學位授予單位】：中國科學技術(shù)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R730.231

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