本文選題：多發(fā)性骨髓瘤 + 周圍神經(jīng)病交　； 參考：《浙江大學》2016年博士論文

【摘要】：目的：多發(fā)性骨髓瘤(MM)是異常漿細胞在骨髓中呈惡性克隆增生的疾病。目前,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率逐年增加,已經(jīng)超過急性白血病,位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第二位。過去的5-10年里,隨著新藥物的問世,MM的治療獲得了很大的改善,患者的生存時間得到延長,但與新藥物應用如沙利度胺、硼替佐米等相關的PN并發(fā)癥也日益引起關注。多發(fā)性骨髓瘤CiPN的發(fā)生率較高,如沙利度胺治療相關PN(TiPN)的發(fā)生率為25%-75%,硼替佐米治療相關PN(BiPN)的發(fā)生率為40%-60%,沙利度胺和硼替佐米一線治療MM3-4級PN的發(fā)生率分別為5%-15%和6%-16%。PN臨床表現(xiàn)為皮膚感覺異常、肌肉無力和(或)自主神經(jīng)失調,這些癥狀嚴重影響患者的生存質量,并部分程度上限制了藥物治療。多發(fā)性骨髓瘤化療后周圍神經(jīng)病變治療手段有限。常用的處方鎮(zhèn)痛藥對神經(jīng)性疼痛作用有限。減低化療藥物的劑量或減少療程會使神經(jīng)癥狀得到部分改善,但也不可避免的影響了多發(fā)性骨髓瘤的療效。本研究對近5年來在本中心接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進行了從預防及評估到治療的系統(tǒng)的神經(jīng)病變管理,探討預防和治療CiPN的臨床經(jīng)驗。我們采用化療前靜脈滴注氨磷汀預防CiPN;萬珂皮下注射代替?zhèn)鹘y(tǒng)的靜脈推注的方式降低CiPN發(fā)生率；對2級以上的CiPN創(chuàng)新性地采取中醫(yī)針刺聯(lián)合甲鈷胺進行治療,觀察治療的安全性和有效性,并采用神經(jīng)病變評估量表與肌電圖測量神經(jīng)傳導速度的方法相結合更準確地評價CiPN的療效。CiPN的發(fā)病機制至今尚未完全闡明。有研究表明自身免疫和炎癥反應因子可能在CiPN的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,我們對骨髓瘤患者在無PN狀態(tài)以及合并各級PN的狀態(tài)下的血清細胞因子濃度進行了定量測定和研究,并對患者發(fā)生CiPN前后的兩次細胞因子水平進行了自身對照研究,初步探討細胞因子在CiPN發(fā)生發(fā)展中的變化,期望尋找CiPN早期篩查和評估的生物學指標,并進一步為CiPN尋找治療的重要靶點。第一部分多發(fā)性骨髓瘤化療相關的周圍神經(jīng)病變的預防一、注射用氨磷汀對多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米治療相關的周圍神經(jīng)病變的保護作用方法：為觀察注射用氨磷汀對硼替佐米治療MM致周圍神經(jīng)病變的保護作用,我們對2012年1月至2013年12月在我中心94例接受硼替佐米為基礎的聯(lián)合化療的MM患者為觀察對象。所有觀察對象在接受硼替佐米(velcade,萬珂)為主的聯(lián)合化療前均無外周神經(jīng)癥狀。將94例觀察對象分為氨磷汀保護組與對照組,保護組53例患者在使用萬珂前給予氨磷汀300mg/m2靜脈滴注。同一時期在化療開始前未予靜脈滴注氨磷汀保護的41例為對照組。對所有觀察對象按美國國立癌癥研究所的第3版常規(guī)毒性判定標準(NCI CTCAE, version 3.0)進行不良反應評判及PN分級。所有患者觀察至停用萬珂后3個月。記錄患者所有級別的PN,及其他所有3-4級不良事件(Adverse Events, AE).結果：與對照組相比,氨磷汀保護組并未改善總體PN和1-2級PN的發(fā)生,但3-4級PN的發(fā)生在氨磷汀保護組有所減少,差異具有統(tǒng)計學趨勢(0.05P0.1)。從停止硼替佐米治療3個月內PN恢復情況來看,氨磷汀保護組78%的患者PN得到恢復,相比對照組(50%PN恢復)有優(yōu)勢,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。對比兩組的血液學不良反應和其他常見非血液學不良反應,結果提示在MM患者接受硼替佐米為基礎的化療中,氨磷汀對骨髓抑制無明顯保護作用,對腹瀉／便秘、感染(包括帶狀皰疹病毒感染)均無明顯保護作用。從療效來看,氨磷汀的使用不影響化療療效,也不具有增強化療效果的作用。結論：氨磷汀對硼替佐米相關的PN具有一定的保護作用,可以減少3-4級PN的發(fā)生,明顯改善停用硼替佐米3月內PN的恢復,但對化療藥物的血液學毒性及感染等不良反應無明顯保護作用。氨磷汀對化療療效無明顯影響,副作用可耐受。二、硼替佐米皮下注射對多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米治療相關的周圍神經(jīng)病變的保護作用方法：2013年4月至2014年6月期間在本中心住院,接受硼替佐米(商品名：萬珂)化療的初治或復發(fā)的MM患者中符合入排標準的患者70例,隨機分為兩組,硼替佐米靜脈注射組(IV)和硼替佐米皮下注射組(SC),兩組各35例。除去脫落,對照組及治療組各34例納入統(tǒng)計。兩組間年齡、性別、疾病分期、萬珂累積治療劑量及化療方案的差異無統(tǒng)計學意義。所有研究對象均采用硼替佐米為基礎的方案聯(lián)合化療,包括BAD、BCD、BD,每21天1療程。除脫落外,所有患者都完成2療程以上(2-6療程)化療�；熎陂g常規(guī)服用阿昔洛韋片預防帶狀皰疹病毒感染。據(jù)美國國立癌癥研究院不良事件評價標準(NCI CTCAE version 3.0)評價不良反應。如出現(xiàn)PN,給予甲鈷胺(商品名：彌可保)營養(yǎng)神經(jīng),并遵照藥物說明書中的劑量調整方案調整硼替佐米給藥劑量或頻率。治療期間記錄患者所有級別的PN,及其他所有3-4級不良事件(AE)。療效評估參照2006年國際骨髓瘤工作組(IMWG)療效標準分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD),總有效率(ORR=CR+VGPR+PR)。每療程評估療效,患者治療過程中取得的最佳療效納入統(tǒng)計。采用GraphPad.Prism 5.01標準統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。兩組間數(shù)據(jù)的比較采用x2檢驗的Fisher確切概率法,P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果：符合入組條件的68例患者完成了2療程以上化療(其中IV組和SC組各34例)。SC組經(jīng)治療34例患者中4例(12%)獲得CR,19例(56%)獲得VGPR,3例(9%)獲得PR,總有效率達77%(26/34)。Ⅳ組經(jīng)治療34例患者中6例(18%)獲得CR,10例(29%)獲得VGPR,9例(26%)獲得PR,總有效率達73%(25/34)。兩組相比,SC組的VGPR率顯著優(yōu)于IV組(P=0.049),但兩組CR率、PR率及總有效率相比無顯著性差異(P0.05)。本研究中,IV組34例患者中共有30例(88%)出現(xiàn)3級以上不良反應,其中導致化療減量10例(29%),停藥8例(24%)。SC組34例患者中共有24例(62%)出現(xiàn)3級以上不良反應,其中導致化療減量7例(21%),停藥5例(15%)。兩組相比無統(tǒng)計學差異。血液系統(tǒng)3級以上不良反應以血小板減少最常見,兩組均占18%,無統(tǒng)計學差異；非血液系統(tǒng)3級以上不良反應以周圍神經(jīng)病變最常見,其次為感染和消化道反應(便秘/腹瀉)。IV組34例中總共有21例出現(xiàn)PN(62%),其中1-2級PN為16例(47%),3-4級PN為5例(15%)。SC組34例中僅有10例出現(xiàn)PN(29%),其中1-2級PN為7例(21%),3-4級PN為3例(9%)。兩組相比,總PN發(fā)生率在SC組明顯低于IV組(P=0.014),1-2級PN發(fā)生率在SC組也明顯低于IV組(P=0.039),而3-4級PN發(fā)生率兩組相比差異無顯著性。結論：皮下注射硼替佐米的給藥途徑與靜脈注射相比減少了周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率,并且不影響藥物的療效,局部反應輕微,臨床安全性良好,可以作為替代靜脈注射的給藥方式應用于臨床治療。第二部分 中醫(yī)針刺聯(lián)合甲鉆胺治療多發(fā)性骨髓瘤化療相關的周圍神經(jīng)病變方法：本中心2010年5月-2014年1月住院化療的符合入排標準的患者104例,隨機分為兩組,其中針刺聯(lián)合甲鈷胺的治療組52例,單用甲鈷胺的對照組52例。除去脫落,對照組及治療組各49例納入統(tǒng)計。兩組在年齡、性別、PN分級方面無統(tǒng)計學差異。甲鈷胺組(對照組)：用甲鉆胺針500μg肌肉注射,隔日1次,連用10次后改口服甲鉆胺片維持,500μg口服,每日3次,口服3個月。針刺聯(lián)合甲鉆胺組(治療組)：在對照組治療的基礎上加針刺治療。針刺由高年資針灸科醫(yī)生操作(固定兩位醫(yī)生按規(guī)定處方實施)。評估療效：用FACT/GOG-Ntx questionnaire對患者日常活動能力進行問卷調查,評估神經(jīng)病變程度；利用VAS疼痛評分法評估神經(jīng)痛；治療前后由專業(yè)技師負責神經(jīng)傳導速度(NCV)測定,記錄雙側正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度(MCV),以及雙側正中神經(jīng)和腓腸神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導速度(SCV),取平均值。結果：VAS評估,經(jīng)過3療程治療,治療后相比治療前兩組疼痛均明顯減輕(P0.001),針刺組患者疼痛明顯改善,針刺治療組好轉程度優(yōu)于對照組(P0.01)。FACT/GOG-Ntx量表評估,對照組好轉不明顯,治療組明顯好轉(P0.001),且治療組好轉程度優(yōu)于對照組(P0.05)。在運動神經(jīng)傳導方面,針刺組患者治療后的腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度(MCV)較治療前明顯改善(分別為P0.01和P0.05)；而在甲鈷胺組,治療后較治療前改善不明顯(P0.05)。在感覺神經(jīng)傳導方面,針刺組治療后腓腸神經(jīng)SCV較治療前有明顯提高(P0.01),但正中神經(jīng)SCV治療前后無明顯差異(P0.05)。甲鉆胺組治療前后的感覺神經(jīng)傳導速度相比較,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。說明針刺組患者的感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)的傳導速度有明顯提高(正中神經(jīng)SCV除外),而單用甲鉆胺不能提高感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)的傳導速度。治療后兩組相比,治療組的神經(jīng)傳導速度提高程度比對照組無統(tǒng)計學差異。結論： 本研究創(chuàng)新性使用針刺聯(lián)合甲鉆胺治療多發(fā)性骨髓瘤化療相關周圍神經(jīng)病變,療效明顯優(yōu)于單用甲鈷胺組。且該治療方案耐受性良好,安全有效。針灸對化療引起的周圍神經(jīng)病變的治療有很大的潛力,值得臨床推廣和進一步研究。第三部分多發(fā)性骨髓瘤化療導致的周圍神經(jīng)病變相關細胞因子的研究方法：本中心2014年6月-2015年12月住院治療的確診多發(fā)性骨髓瘤患者,符合標準入組的患者111例,其中男性68人,女性43人,中位年齡60歲(年齡范圍31-84歲),所有患者入組時均進行疾病分期分組,調查既往接受化療的情況,評估入組時疾病緩解狀態(tài)。入組患者每次入院治療時接受1次細胞因子檢測,采用CBA流式方法檢測,每位患者接受至少1次細胞因子檢測。同時根據(jù)美國國立癌癥研究院不良事件評價標準(NCI CTCAE version 3.0)評估PN情況,根據(jù)每次檢測細胞因子時患者的PN情況,分為無PN (Non-PN),及有PN (PN)；其中有PN情況包括：1級PN (1-PN)和2-3級PN (2-3-PN)。結果：無PN狀態(tài)(Non-PN)下檢測細胞因子154例次,有PN狀態(tài)(PN)下檢測細胞因子94次,其中1級PN狀態(tài)(1-PN)下檢測細胞因子63例次,2-3級PN狀態(tài)下檢測細胞因子31例次(2-3-PN)。 non-PN組與PN組比較,IL-2、IL-4、 IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ及IL-17A的血清濃度均無明顯差異(P0.05); non-PN組與1-PN組,上述各種細胞因子濃度仍無顯著差異(P0.05)；進一步比較non-PN組與2-3-PN組,發(fā)現(xiàn)2-3-PN組患者IL-2 (P=0.0230)、IL-6 (P=0.0138)、TNF-α(P=0.0080)血清濃度明顯高于non-PN組患者,而IL-4、IL-10、IFN-γ及IL-17A的血清濃度無顯著性差異。結果提示血清細胞因子IL-2、IL-6、TNF-α與2-3級PN的發(fā)生發(fā)展有關聯(lián)(P0.05),以TNF-α的關聯(lián)最明顯(P0.01)。我們又對14例患者發(fā)生PN前后的兩次細胞因子水平進行了自身對比的研究,發(fā)現(xiàn)IL-6(P=0.0347)、IL-10 (P=0.0475)、TNF-α(P=0.0004)血清水平在PN發(fā)生后較PN發(fā)生前有明顯的升高,其中TNF-α水平升高最為明顯(P0.001)；而IL-2、IL-4、IFN-γ、IL-17A血清水平在PN發(fā)生前后無顯著性變化(P0.05)。結論：與無PN患者相比,血清細胞因子IL-2、IL-6、TNF-α在2-3級PN的患者中明顯升高,其中TNF-α升高最為明顯。同一批患者中,IL-6、IL-10、TNF-α的血清水平在PN發(fā)生后較PN發(fā)生前有明顯的升高,其中TNF-α水平升高最為明顯(P0.001)。提示TNF-α、IL-6等細胞因子參與了CiPN的發(fā)生發(fā)展,具體機制有待進一步研究闡明。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R733.3

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本文編號：2020649