本文選題：頭頸腫瘤 + 發(fā)病��； 參考：《第二軍醫(yī)大學》2016年博士論文

【摘要】：研究背景頭頸腫瘤包括來自口腔、口咽、下咽和喉的腫瘤,是目前全球最常見的腫瘤之一。許多因素包括吸煙、飲酒、病毒感染和遺傳易感性與頭頸腫瘤的發(fā)病風險的上升有密切關聯(lián)。復發(fā)是影響頭頸腫瘤預后的一個重要不良事件,其中25-50%的頭頸腫瘤病人會在首次治療后的3-5年內(nèi)復發(fā)。而頭頸腫瘤病人一旦復發(fā),即使采取積極的治療措施,其總體生存及生活質(zhì)量也會大大降低。目前針對頭頸腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制進行了許多研究,包括單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymORphisms,SNPs)研究,但目前缺少針對復發(fā)特異的SNP。因此,如能發(fā)現(xiàn)一些對頭頸腫瘤的發(fā)病及復發(fā)有預測作用分子標志物,對不同危險組別的頭頸腫瘤病人進行早期干預,將會大大提高病人的預后及生活質(zhì)量。腫瘤壞死因子(TNF)-α作為一個重要的炎癥因子,在炎癥、免疫應激、細胞穩(wěn)態(tài)以及腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。TNF-α啟動子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性,由于它們可以影響TNF-α基因的轉(zhuǎn)錄,被認為是有功能的SNPs。目前大量研究均發(fā)現(xiàn)TNF-α的表達與包括頭頸腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。關于TNF-α-308和TNF-α-1031基因多態(tài)性與口腔癌的發(fā)病風險的相關性研究已經(jīng)有所報道,但這些研究結(jié)果不盡一致并且它們所納入的樣本量有限。更為重要的是,目前未見有關TNF-α啟動子區(qū)域基因多態(tài)性與HPV相關頭頸腫瘤的發(fā)病風險的研究報道。此外,由于TNF-α在腫瘤演進中的重要作用,TNF-α基因多態(tài)性是否與頭頸腫瘤復發(fā)風險存在相關性目前也不得而知。MMPs是腫瘤在侵襲演進中起著重要作用的一組蛋白酶,可能是影響腫瘤復發(fā)的重要因素之一。大量的研究證實,MMPs啟動子序列的基因多態(tài)性可以導致MMPs基因表達的改變并最終影響一些疾病發(fā)生的易感性。目前關于MMPs基因多態(tài)性與腫瘤特別是頭頸腫瘤發(fā)病風險的研究結(jié)果不盡一致。因此,有必要對MMPs基因多態(tài)性與腫瘤特別是頭頸腫瘤發(fā)病風險進行meta分析以進一步評估其在頭頸腫瘤發(fā)病中的重要作用。我們分析文獻發(fā)現(xiàn),TNF-α可以通過多種途徑誘導包括MMP-2和MMP-9在內(nèi)的MMPs基因的表達進而影響腫瘤細胞的侵襲特性。TNF-α可以通過激活NF-κB信號通路誘導MMPs基因的表達:包括NF-κB途徑、Src/EGFR-PDGFR/PI3K/Akt途徑以及MEK/ERK依賴的信號通路等,提示TNF-α通過各種途徑誘導MMPs基因的表達在惡性腫瘤的侵襲進展中起著重要的作用。因此,本文將進行如下研究:⑴我們通過基因分型TNF-α啟動子區(qū)域的四個多態(tài)性在325例頭頸腫瘤病人和335例對照中評估他們與HPV相關頭頸腫瘤的發(fā)病風險之間的相關性;⑵在明確TNF-α啟動子區(qū)域的四個多態(tài)性與頭頸部腫瘤發(fā)病風險相關性的基礎上以及TNF-α在頭頸腫瘤侵襲演進中的重要作用,推測TNF-α啟動子區(qū)域的四個多態(tài)性與頭頸腫瘤的復發(fā)存在相關性:我們在大樣本的頭頸腫瘤病人中進行隊列研究,觀察上述基因多態(tài)性頭頸腫瘤的復發(fā)風險的相關性。⑶基于TNF-α通過各種途徑誘導MMPs基因的表達可能在惡性腫瘤的侵襲進展中起著重要的作用的實際,以及TNF-α啟動子區(qū)域的四個多態(tài)性與頭頸部腫瘤發(fā)病風險及復發(fā)風險相關性的基礎上,對MMP1,MMP2,MMP3,和MMP9基因啟動子區(qū)基因多態(tài)性與頭頸部腫瘤發(fā)病風險相關的研究進行meta分析,以評估MMPs基因多態(tài)性在頭頸腫瘤發(fā)病中的重要作用。本研究將闡明TNF-α、MMPs基因多態(tài)性對頭頸腫瘤發(fā)病及復發(fā)風險的作用,有望發(fā)現(xiàn)一些對頭頸腫瘤復發(fā)有預測作用的分子標志物,并為將來開展相關的機制研究奠定重要的基礎。研究方法及結(jié)果第一部分TNF-α基因多態(tài)性與HPV相關頭頸鱗癌發(fā)病風險的相關性研究在病例對照研究中,我們分析了325例頭頸鱗癌和335例配對的對照中的四個基因多態(tài)性:TNF-α[-308ga(rs1800629),-857ct(rs1799724),-863ca(rs1800630),和-1031tc(rs1799964)]在其中的分布。我們采用單因素和多因素logistic回歸模型來計算ORs和95%的可信區(qū)間。我們發(fā)現(xiàn)血清中HPV16陽性與頭頸鱗癌的發(fā)病風險有顯著相關性(OR,3.1;95%CI,2.1 4.6),并且上述四個基因多態(tài)性均可以調(diào)節(jié)HPV16相關的頭頸鱗癌的發(fā)病風險。與HPV16陰性且基因型為野生型的對照組進行對比發(fā)現(xiàn),病例組中HPV16陽性且具有變異性基因型的病人發(fā)病風險是最高的。并且,如果將四個基因多態(tài)性進行合并后,合并后的結(jié)果與上述結(jié)果類似,且在以下亞組中相關性更加顯著,包括口咽癌的病人和不吸煙的病人。值得注意的是,合并后的基因型與腫瘤HPV陽性的口咽癌的發(fā)病風險也存在顯著相關性。第二部分TNF-α基因啟動子多態(tài)性與頭頸部鱗狀細胞癌患者的復發(fā)風險的相關性該部分研究我們將頭頸鱗癌分成非口咽部位及口咽部位的頭頸鱗癌。首先,我們在一項大樣本的隊列研究中,探討了TNF-α基因多態(tài)性與非口咽部頭頸部鱗狀細胞癌患者的復發(fā)風險的相關性。我們用log-rank檢驗和多變量cox模型評估TNF-α基因多態(tài)性與非口咽部頭頸部鱗狀細胞癌患者復發(fā)的風險。整體上看,與相應的基因型的患者比較,具有TNF-α-857CC,TNR-863CC,TNF-α-1031tt基因型的患者無病生存率明顯較差((log-rank,p=0.014,log-rank,p=.020,andlog-rank,p=.002,respectively))以及疾病復發(fā)的風險比更高,分別為(風險比[HR],1.4,95%CI,1.1-1.9,HR1.4,95%CI,1-1.8,HR,1.6,95%CI,1.2 2.2)。然而,對于TNF-α-308多態(tài)性未發(fā)現(xiàn)顯著關聯(lián)。此外,通過進一步對吸煙狀況和治療手段進行分層分析,我們發(fā)現(xiàn)TNF-α-857,TNF-α-1031和TNF-α-863基因多態(tài)性與復發(fā)的風險在吸煙者和接受放化療的患者中更為明顯。同時,我們對四個TNF-α啟動子變異和口咽部鱗狀細胞癌的復發(fā)的關聯(lián)性進行研究。我們在一組846例口咽癌病人中評估了四個TNF-α多態(tài)性的關聯(lián)與復發(fā)的風險。我們采用對數(shù)秩檢驗和多變量cox模型來評估兩者之間的關聯(lián)性。與TNF-α-308和-863基因多態(tài)性的變異基因型患者相比,患者常純合子基因型有更差的無病生存期(對數(shù)秩0.0002分別為5和0.0001)和更高的復發(fā)風險(HR1.9,95%CI,1.3-2.8,,HR1.9,95%CI,1.3 2.7)。此外,在HPV16陽性的腫瘤患者中,TNF-α-308和-863多態(tài)性共同純合子基因型的患者較變異型基因型有更差的無病生存期(對數(shù)秩0.005和5,分別為0.007和5,分別)和更高的復發(fā)風險(HR,5.1,95%,1.4-18.4,HR,3.7,95%CI,1.5 9.1,分別),而在TNF-α-857或-1031基因多態(tài)性沒有發(fā)現(xiàn)顯著關聯(lián)。第三部分MMPs基因多態(tài)性與頭頸腫瘤發(fā)病風險的相關性我們通過檢索PubMed,ISI Webofknowledge,MEDLINE,Embase,和Google學術等數(shù)據(jù)庫以確定符合標準的研究。然后我們通過薈萃分析來評估MMP1-16071G2G、MMP2-1306CT、MMP3-11715A6A和MMP9-1562CT基因多態(tài)性與頭頸腫瘤發(fā)病風險的關聯(lián)性,通過計算比值比和95%置信區(qū)間來進行評價�？傮w比較,當我們采用隱性模型和等位基因?qū)Ρ饶Ｐ瓦M行計算時發(fā)現(xiàn)MMP1-16071G2G基因多態(tài)性與頭頸腫瘤發(fā)病風險存在顯著相關性(OR,1.38;95%CI,1.07 1.79and OR,1.27;95%CI,1.05 1.53),而當我們采用主導模型進行計算時卻并沒有發(fā)現(xiàn)相關性;我們進一步采用隱性模型、主導模型和等位基因?qū)Ρ饶Ｐ瓦M行分層分析時發(fā)現(xiàn),在亞洲人群(OR,1.64;95%CI,1.29 2.08;OR,1.39;95%CI,1.06 1.82;和OR,1.41;95%CI,1.21 1.65),歐洲人群(OR,0.58;95%CI,0.40 0.84;OR,0.64;95%CI,0.44 0.92;和OR,0.68;95%CI,0.54 0.85)及在以人群為基礎(OR,1.24;95%CI,1.05 1.47;OR,1.48;95%CI,1.04 2.12;和OR,1.22;95%CI,1.07 1.38)的亞組中,該基因多態(tài)性與頭頸腫瘤發(fā)病風險存在顯著相關性。此外,在口腔癌和鼻咽癌中采用隱性模型計算時也發(fā)現(xiàn)了顯著的相關性。對于MMP2-1306ct基因多態(tài)性來說,在總體的比較上都與頭頸腫瘤的發(fā)病風險存在顯著相關性,并且在分層分析中,在主導模型下在以醫(yī)院個體為對照的亞組及在口腔癌和鼻咽癌中存在顯著相關性;對于MMP3-11715A6A和MMP9-1562CT基因多態(tài)性來說,在總體的比較上均未發(fā)現(xiàn)相關性,不過在以種族和腫瘤部位為基礎的亞組中,MMP3-11715A6A基因多態(tài)性與頭頸腫瘤的發(fā)病風險在歐洲人群和咽癌/喉癌的病人中存在顯著相關性。結(jié)論1.四個TNF-α基因多態(tài)性可以單獨或者聯(lián)合影響HPV相關的頭頸鱗癌的發(fā)病風險,特別是在口咽癌及不吸煙的病人中。2.TNF-α-857,TNF-α-863與TNF-α-1031多態(tài)性與非口咽部頭頸部鱗狀細胞癌患者的復發(fā)風險顯著相關,尤其是在吸煙者和接受放化療的患者。3.TNF-α-308和-863基因多態(tài)性與口咽癌患者的復發(fā)風險顯著相關,且在HPV16陽性腫瘤中更加明顯。4.MMP1-16071G2G基因多態(tài)性與頭頸腫瘤的發(fā)病風險存在顯著相關性,并且它在亞洲和歐洲人群中可能發(fā)揮著不同的作用。5.MMP2-1306CT基因多態(tài)性與頭頸腫瘤的發(fā)病風險存在顯著相關性,以及MMP3-11715A6A基因多態(tài)性與頭頸腫瘤的發(fā)病風險在某些亞組中存在顯著相關性。
[Abstract]:Tumor necrosis factor ( TNF ) - 偽 plays an important role in tumor progression . 浠ヨ瘎浼癕MPs鍩哄洜澶氭，

本文編號：1958947