本文選題：骨肉瘤 + Leptin��； 參考：《河北師范大學》2016年博士論文

【摘要】：研究目的:骨肉瘤(Osteosarcoma,OS)是一種骨髓間充質(zhì)來源的局部侵襲性的惡性腫瘤,易發(fā)生早期侵襲轉(zhuǎn)移。OS常表現(xiàn)為局部浸潤和早期肺轉(zhuǎn)移,伴發(fā)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率僅為20%。近年來由于手術與新輔助化療的應用延長了患者的生存期,改善了患者生存質(zhì)量,但OS的整體治療效果仍不理想。由于對多種化療藥物不敏感,頑固性的OS患者亟需更好的預后指標和更多的有效治療靶點。瘦素(Leptin),一種由脂肪細胞分泌的內(nèi)分泌激素,作為一個潛在的抗癌藥物靶點已獲得越來越多的關注。Sirutin-1(SIRT1)作為Leptin下游的靶點,是哺乳動物中重要的NAD+依賴性去乙�；�。本研究檢測Leptin和SIRT1在人骨肉瘤組織中的表達;觀察Leptin和SIRT1對骨肉瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的影響;探討SIRT1介導Leptin促進骨肉瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的機制,并將數(shù)據(jù)與OS患者的臨床病理資料進行了相關分析。本研究結(jié)果不僅具有理論價值,而且對于OS的臨床治療及預后判斷也具有指導意義。研究方法:首先檢測Leptin和SIRT1在人骨肉瘤組織中的表達,根據(jù)表達水平的差別結(jié)合臨床隨訪資料,采用單因素及多因素方差分析,評估表達與腫瘤的不良臨床特征及預后的關系。然后采用MTT、流式細胞儀、細胞劃痕實驗、Transwell實驗、Westernblot等實驗方法對骨肉瘤MG-63細胞的生長特性及形態(tài)學表現(xiàn)進行研究,以評估Leptin和SIRT1在骨肉瘤細胞中的表達及對其增殖轉(zhuǎn)移侵襲能力的影響,通過抑制SIRT1表達對Leptin促進骨肉瘤細胞增殖侵襲轉(zhuǎn)移的影響來印證二者在OS的相關性。研究結(jié)果:1、Leptin和SIRT1在OS中呈高表達。高表達的Leptin和SIRT1與不良臨床特征顯著相關。無論患者是否接受了新輔助化療,Leptin與SIRT1的表達水平呈正相關,且二者均與遠處轉(zhuǎn)移和Enneking分期呈正相關。2、Leptin通過上調(diào)VEGF的表達促進了骨肉瘤細胞的血管生成能力,Leptin可促進骨肉瘤細胞的增殖和抗凋亡能力,并可以降低骨肉瘤細胞的粘附性和增強侵襲能力。3、SIRT1可能通過VEGF途徑增強血管生成能力從而促進了腫瘤的局部侵襲、增殖和抗凋亡能力。4、Leptin可顯著促進骨肉瘤細胞中SIRT1的表達,抑制骨肉瘤細胞中SIRT1的表達可有效抑制Leptin促進骨肉瘤細胞增殖侵襲轉(zhuǎn)移能力。SIRT1可能通過促進骨肉瘤細胞中MMP2、MMP8及MMP9的表達促進骨肉瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。研究結(jié)論:1、Leptin和SIRT1在OS中高表達。高表達的Leptin和SIRT1與不良臨床特征顯著相關。無論患者是否接受了新輔助化療,Leptin與SIRT1的表達水平正相關,且二者均與遠處轉(zhuǎn)移和Enneking分期正相關。SIRT1可能在OS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。SIRT1的表達水平對于OS患者是一個重要的臨床預后因子,也可作為OS患者治療的新靶點。2、Leptin通過上調(diào)VEGF的表達促進了骨肉瘤細胞的血管生成能力,同時我們發(fā)現(xiàn)Leptin可促進骨肉瘤細胞的增殖和抗凋亡能力,并可以降低骨肉瘤細胞的粘附性和增強侵襲能力,這些研究結(jié)果進一步證實了Leptin在OS的轉(zhuǎn)移進程中起到重要的作用,為早期控制OS的發(fā)展提供潛在診斷、治療策略及數(shù)據(jù)支持。3、SIRT1可能通過VEGF途徑增強血管生成能力從而促進了腫瘤的局部侵襲,并且促進了骨肉瘤細胞增殖和抗凋亡能力,提示SIRT1在OS的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要的作用。4、Leptin可顯著促進骨肉瘤細胞中SIRT1的表達,而且抑制骨肉瘤細胞中SIRT1可有效抑制Leptin促進骨肉瘤細胞增殖侵襲轉(zhuǎn)移能力,提示SIRT1介導了Leptin促進骨肉瘤細胞增殖侵襲轉(zhuǎn)移能力。而SIRT1則可能通過促進骨肉瘤細胞中MMP2、MMP8及MMP9的表達促進骨肉瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。本課題通過探討OS發(fā)生發(fā)展過程中Leptin與SIRT1的調(diào)控機制,明確了骨肉瘤細胞生物學性能調(diào)控的作用靶點及分子機制,SIRT1作為OS一個潛在的基因治療新靶點,值得進一步深入研究。
[Abstract]:Objective: Osteosarcoma (OS) is a locally invasive malignant tumor of bone marrow mesenchymal origin. Early invasion and metastasis is prone to local invasion and early pulmonary metastasis. The 5 year survival rate of patients with metastasis is only 20%. in recent years, which has extended the patient's survival time due to the application of surgery and neoadjuvant chemotherapy. The quality of life of the patients is good, but the overall treatment effect of OS is still not ideal. Because of the insensitivity to a variety of chemotherapeutic drugs, the intractable OS patients urgently need better prognostic indicators and more effective therapeutic targets. Leptin (Leptin), an endocrine hormone secreted by adipocytes, has gained more and more potential as a potential anti-cancer drug target. More attention is paid to.Sirutin-1 (SIRT1) as the target of the lower Leptin. It is an important NAD+ dependent deacetylase in mammalian. This study detected the expression of Leptin and SIRT1 in human osteosarcoma and the effects of Leptin and SIRT1 on the proliferation and metastasis of osteosarcoma cells, and discussed SIRT1 mediated Leptin to promote the invasion and metastasis of osteosarcoma cells. The data are analyzed with the clinicopathological data of OS patients. The results of this study not only have theoretical value, but also provide guidance for the clinical treatment and prognosis of OS. Research methods: first, to detect the appearance of Leptin and SIRT1 in human osteosarcoma tissue, according to the difference of expression level combined with clinical follow-up A single factor and multiple factor variance analysis were used to evaluate the relationship between the expression and the adverse clinical features and prognosis of the tumor. Then the growth characteristics and morphological features of osteosarcoma MG-63 cells were studied by MTT, flow cytometry, cell scratch test, Transwell experiment and Westernblot, so as to evaluate Leptin and SIRT1 in bone. The expression of the sarcomarosarcoma cells and its effect on its proliferation and invasion ability by inhibiting the effect of SIRT1 expression on the proliferation and invasion of osteosarcoma cells by Leptin to confirm the correlation between the two in OS. 1, Leptin and SIRT1 are highly expressed in OS. The high expression of Leptin and SIRT1 is significantly related to adverse clinical characteristics. Whether or not new adjuvant chemotherapy is accepted, Leptin is positively correlated with the expression level of SIRT1, and all of the two are positively related to distant metastasis and Enneking staging. Leptin can promote the angiogenesis of osteosarcoma cells by up regulation of VEGF, Leptin can promote the proliferation and anti apoptosis ability of osteosarcoma cells, and can reduce osteosarcoma fine. Cell adhesion and enhanced invasiveness.3, SIRT1 may enhance angiogenesis by VEGF pathway, thus promoting local invasion, proliferation and anti apoptosis,.4. Leptin can significantly promote the expression of SIRT1 in osteosarcoma cells. Inhibition of the expression of SIRT1 in osteosarcoma cells can effectively inhibit the proliferation of osteosarcoma cells by Leptin. .SIRT1 may promote the invasion and metastasis of osteosarcoma cells by promoting the expression of MMP2, MMP8 and MMP9 in osteosarcoma cells. Conclusions: 1, Leptin and SIRT1 are highly expressed in OS. The high expression of Leptin and SIRT1 are significantly associated with adverse clinical features. No matter whether patients receive new adjuvant chemotherapy, Leptin, and SIRT1 expression levels Positive correlation and positive correlation with distant metastasis and Enneking staging of the two.SIRT1 may play an important role in the development of OS. The expression level of.SIRT1 is an important prognostic factor for OS patients, and can also be a new target for the treatment of OS patients,.2. Leptin promotes the angiogenesis of osteosarcoma cells by up regulating the expression of VEGF. At the same time, we found that Leptin can promote the proliferation and anti apoptotic ability of osteosarcoma cells, reduce the adhesion of osteosarcoma cells and enhance the invasiveness of osteosarcoma cells. These findings further confirm that Leptin plays an important role in the process of OS metastasis and provides a potential diagnosis, treatment strategy and number for the development of early controlled OS. According to the support of.3, SIRT1 may enhance angiogenesis by VEGF pathway, promote local invasion of tumor and promote the proliferation and anti apoptosis of osteosarcoma cells, suggesting that SIRT1 may play an important role in the development of OS. Leptin can significantly promote the expression of SIRT1 in bone sarcoma cells and inhibit osteosarcoma. SIRT1 can effectively inhibit the proliferation and invasion and metastasis of osteosarcoma cells by Leptin, suggesting that SIRT1 promotes the proliferation and invasion of osteosarcoma cells by Leptin. SIRT1 may promote the invasion and metastasis of osteosarcoma cells by promoting the expression of MMP2, MMP8 and MMP9 in osteosarcoma cells. This topic is to explore the occurrence and development of OS. The regulatory mechanism of Leptin and SIRT1 in the process has clearly defined the target and molecular mechanism of the biological performance regulation of osteosarcoma cells. As a potential new target of gene therapy for OS, SIRT1 is worthy of further study.
【學位授予單位】：河北師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R738.1

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本文編號：1953036