發(fā)布時間：2018-05-08 20:38

  本文選題：近端胃癌 + Cav-1基因��； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的:胃癌(Gastric cancer,GC)是常見的上消化道惡性腫瘤,早期常無特異性癥狀,多數(shù)病人就診時已屬中晚期,治療效果差,死亡率較高,嚴重威脅著廣大人民的身體健康。研究表明,遠端胃癌(Distal gastric cancer,DGC)的發(fā)病率呈下降趨勢,而近端胃癌(Proximal gastric cancer,PGC)的發(fā)病率則呈明顯增高的趨勢,尤其是中國北部的太行山脈。近端胃癌已成為河北省的高發(fā)腫瘤,并且具有較強的家族聚集性。多年來,盡管對高發(fā)區(qū)胃癌的防治做了大量的工作,但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下。因此,探索胃癌尤其是近端胃癌的發(fā)病機制及尋找有效的基因治療靶點,是降低胃癌發(fā)病率及死亡率的重要途徑。Caveolin-1(Cav-1)基因位于人染色體7q31.2,編碼22KDa的具有腳手架功能的小凹蛋白,是細胞膜表面小凹結(jié)構(gòu)的主要成分。研究表明該蛋白鏈N端的腳手架區(qū)域可通過識別特定的序列,與多種信號分子結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性,如受體酪氨酸激酶等,影響多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,進而參與了細胞的惡性轉(zhuǎn)化、增殖、侵襲等眾多惡性生物學(xué)行為。但Cav-1在不同的細胞環(huán)境下,其發(fā)揮的作用不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)Cav-1的表達在不同腫瘤,同一腫瘤不同亞型或同一腫瘤發(fā)展的不同階段均是不同的。Cav-1在近端胃癌中的表達情況及其表達調(diào)控機制仍未見報導(dǎo)。表觀遺傳學(xué)改變,尤其是基因啟動子區(qū)Cp G島的高甲基化現(xiàn)象是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的主要機制之一。在對多種腫瘤的研究中均發(fā)現(xiàn)了Cav-1基因的甲基化失活現(xiàn)象,如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肝細胞癌等,然而,研究發(fā)現(xiàn)在不同的腫瘤中該基因的甲基化頻率及基因甲基化對轉(zhuǎn)錄的影響卻不盡相同。近些年,一些研究提出了關(guān)鍵性Cp G位點的概念,也就是說基因啟動子區(qū)每一個CpG位點的甲基化頻率并不相同,而與基因轉(zhuǎn)錄抑制密切相關(guān)的CpG位點稱為關(guān)鍵性CpG位點,可能位于CpG島內(nèi)或CpG島旁。關(guān)鍵性CpG區(qū)域的高頻率甲基化可通過阻礙多種轉(zhuǎn)錄因子與啟動子結(jié)合,降低或完全抑制了基因的轉(zhuǎn)錄水平,甚至還可改變蛋白和dna的相互作用,導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。序列檢索軟件及cpg島預(yù)測軟件發(fā)現(xiàn)cav-1基因在其啟動子區(qū)含有一較大的cpg島,推測基因甲基化可能是引起其表達異常的機制之一。本研究擬檢測cav-1基因的甲基化水平對基因轉(zhuǎn)錄的影響以及其關(guān)鍵性cpg位點區(qū)域。人類表皮生長因子受體(humanepidermalgrowthfactorreceptor,egfr)是一類具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白質(zhì),該家族包括四個成員,其中人表皮生長因子受體2(egfr2;her-2)是其主要成員之一。her-2可通過與該家族的其它成員形成二聚體,并通過與egfr樣配體結(jié)合,導(dǎo)致胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域上的酪氨酸磷酸化,進而激活胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)如mapk、pi3k/akt、stat、plc等途徑,且作用較不含her-2的異源二聚體更強。已有研究證實,cav-1可直接與egfr相連接,從而調(diào)控egfr酪氨酸激酶的活性,影響腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。而胃癌中cav-1對her-2活化的影響尚未見報導(dǎo)。本研究立足于河北省太行山脈上消化道腫瘤高發(fā)現(xiàn)場,收集大量散發(fā)性及家族聚集性近端胃癌患者的癌及相應(yīng)癌旁組織標本,并結(jié)合細胞學(xué)實驗,以期明確(1)cav-1基因的表達調(diào)控機制及其關(guān)鍵性甲基化區(qū)域,并探討該基因關(guān)鍵性甲基化區(qū)域的甲基化狀態(tài)作為預(yù)后指標的可行性;以期利用表觀遺傳學(xué)修飾的可逆性,為腫瘤的治療提供新的分子靶點,并為腫瘤的預(yù)后判斷提供新的線索。(2)cav-1在胃癌中的具體作用及其對her-2活化的影響,探討cav-1調(diào)控表皮生長因子受體2活化在胃癌發(fā)病中的作用,對于胃癌發(fā)病的分子機制的明確,提高患者的生存率具有重要意義。本研究擬分以下三個部分:第一部分caveolin-1對體外培養(yǎng)胃癌細胞株生物學(xué)行為的影響及其表達調(diào)控機制探討方法:1細胞培養(yǎng)及藥物處理常規(guī)培養(yǎng)bgc-823,mkn45,nci-n87三株胃癌細胞株,待細胞密度較低且處于對數(shù)生長期時,分別用5μmol/l的甲基化抑制劑5-氮雜-2'-脫氧胞苷(5-aza-2’-deoxycytidine,5-aza-dc)處理72小時或0.3μmol/l組蛋白去乙�；敢种苿┣乓志豠(trichostatina,tsa)處理24小時,期間每24h更換一次培養(yǎng)液,處理完畢后更換為完全培基繼續(xù)培養(yǎng),24h后收集細胞,提取dna及rna,進行后續(xù)檢測。2利用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(transcription-polymerasechainreaction,rt-pcr)的方法檢測不同胃癌細胞株中cav-1基因mrna的表達情況常規(guī)培養(yǎng)bgc-823,mkn45,nci-n87三株胃癌細胞株,并檢測藥物處理前后cav-1基因mrna的表達水平。3利用甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(methylation-specificpolymerasechainreaction,msp)的方法檢測不同胃癌細胞株中cav-1基因的甲基化狀態(tài)常規(guī)培養(yǎng)bgc-823,mkn45,nci-n87三株胃癌細胞株,并檢測藥物處理前后cav-1基因的甲基化水平。4建立cav-1過表達的穩(wěn)轉(zhuǎn)胃癌細胞株n87/cav-1將含人全長cav-1基因的pcdna3.1質(zhì)粒和空載體質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染至低表達cav-1的人胃癌細胞株nci-n87中,經(jīng)g418抗性篩選,得到過表達cav-1的穩(wěn)轉(zhuǎn)胃癌細胞株n87/cav-1及對照組細胞株n87/pcdna3.1。5mtt比色分析法檢測cav-1過表達及5-aza-dc處理對nci-n87細胞株細胞增殖能力的影響將對數(shù)生長期的n87/pcdna3.1及n87/cav-1細胞以及5-aza-dc處理72小時后nci-n87細胞分別消化并接種于96孔板,測定各孔吸光度值,檢測細胞的增殖能力。6劃痕修復(fù)(woundhealing)實驗檢測cav-1過表達及5-aza-dc處理對nci-n87細胞株細胞遷移能力的影響將對數(shù)生長期的nci-n87、n87/pcdna3.1及n87/cav-1細胞分別消化并接種于24孔板,其中nci-n87細胞株用5-aza-dc處理72h后,用10μl移液器吸頭垂直于孔底劃一條直線,顯微鏡下觀察不同時間點劃痕愈合情況。結(jié)果:1不同胃癌細胞株在5-aza-dc及tsa處理前后cav-1基因mrna表達情況利用rt-pcr的方檢測三株胃癌細胞株bgc-823,mkn45,nci-n87中cav-1基因mrna的表達水平,發(fā)現(xiàn)mkn45,bgc-823細胞株中cav-1基因mrna呈強陽性表達,而nci-n87細胞株中該基因呈弱表達。應(yīng)用甲基化抑制劑5-aza-dc處理三株胃癌細胞株后,發(fā)現(xiàn)mkn45及bgc-823細胞株中cav-1基因mrna表達沒有發(fā)生明顯變化,而nci-n87細胞株在5-aza-dc處理后cav-1基因mrna表達明顯上調(diào);而應(yīng)用組蛋白去乙�；敢种苿﹖sa處理三株胃癌細胞株后,發(fā)現(xiàn)mkn45、bgc-823及nci-n87細胞株中該基因mrna表達均無明顯變化。2不同胃癌細胞株在5-aza-dc及tsa處理前后cav-1基因不同區(qū)域甲基化狀態(tài)檢測利用msp的方法檢測mkn45、bgc-823及nci-n87細胞株中cav-1基因啟動子區(qū)不同區(qū)域的甲基化情況,結(jié)果顯示,應(yīng)用5-aza-dc處理前,胃癌細胞株nci-n87四個檢測區(qū)域均可擴增出甲基化條帶,處理后,四個區(qū)域的甲基化條帶均減弱或消失;而mkn45、bgc-823在應(yīng)用5-aza-dc處理前后均未擴增出甲基化條帶。3過表達cav-1基因及5-aza-dc處理對nci-n87胃癌細胞株增殖能力的影響利用mtt實驗檢測cav-1基因?qū)ξ赴┘毎鲋衬芰Φ挠绊�。結(jié)果表明,過表達cav-1基因以及5-aza-dc處理后會導(dǎo)致nci-n87細胞增殖能力明顯下降,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。4過表達cav-1基因及5-aza-dc處理對nci-n87胃癌細胞遷移能力的影響采用woundhealing的方法檢測胃癌細胞的遷移能力。結(jié)果表明,過表達cav-1基因以及5-aza-dc處理后會導(dǎo)致nci-n87細胞遷移能力明顯下降,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。第二部分近端胃癌組織標本中caveolin-1的異常表達及其甲基化狀態(tài)檢測方法:1研究對象:選取河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科2006年-2009年收治的近端胃癌患者172例,所有患者均來自河北省上消化道腫瘤高發(fā)區(qū)。每例患者均取癌組織原發(fā)灶及距癌組織邊緣2~5cm處的癌旁組織。癌組織均為胃腺癌且癌組織的癌中心位于齒狀線上1cm及齒狀線以下2cm范圍內(nèi);癌旁組織均為非腫瘤組織,包括正常黏膜組織和增生的黏膜組織。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過,并經(jīng)所有患者知情同意并簽署知情同意書。2分別利用rt-pcr及免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,ihc)的方法檢測172例癌及癌旁組織標本中cav-1基因mrna及蛋白表達的情況。3利用msp的方法檢測172例癌及癌旁組織標本中cav-1基因不同區(qū)域的甲基化狀態(tài)。4應(yīng)用亞硫酸氫鈉測序法(bisulfitegenomicsequencing,bgs)的方法檢測5對癌及癌旁組織標本中cav-1基因每個cpg位點的甲基化頻率。結(jié)果:1近端胃癌患者癌及癌旁組織標本中cav-1基因mrna及蛋白的表達情況rt-pcr的方法檢測近端胃癌患者癌及相應(yīng)癌旁非腫瘤組織中cav-1基因mrna的表達情況,結(jié)果顯示,172例癌組織中cav-1基因的mrna表達量為0.418±0.143,其表達量明顯低于癌旁非腫瘤組織(0.684±0.219,t=-14.486,p=0.000)。應(yīng)用ihc法檢測172例近端胃癌患者癌及癌旁非腫瘤組織中cav-1蛋白的表達情況,結(jié)果顯示癌組織中cav-1蛋白的陽性表達率為39.5%(68/172),明顯低于癌旁組織(77.3%,133/104,χ2=50.565,p=0.000)。胃癌組織中cav-1基因的mrna及蛋白表達僅與上消化道腫瘤家族史相關(guān)(p0.05),而與年齡、性別、病理分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)(p0.05)。2近端胃癌患者癌及癌旁組織中cav-1基因不同區(qū)域甲基化狀態(tài)的檢測172例胃癌組織及相應(yīng)癌旁組織均成功進行了msp檢測。結(jié)果顯示,癌及癌旁組織中cav-1基因在msp1,msp2,msp3,msp4四個區(qū)域的甲基化頻率分別為51.7%(89/172)和27.3%(47/172),23.8%(41/172)和1.2%(2/172),33.1%(57/172)和26.2%(45/172),45.3%(78/172)和37.8%(65/172),癌組織中四個區(qū)域的甲基化頻率均明顯高于癌旁非腫瘤組織,但僅有msp1和msp2兩個區(qū)域的甲基化差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2msp1=21.451,p=0.000;χ2msp2=40.425,p=0.000)。應(yīng)用bgs的方法對-590bp~-143bp以及-286~498bp兩個片段的52個cpg位點進行了測序,結(jié)果顯示,腫瘤組織中每個gpg位點的甲基化頻率均高于癌旁組織相應(yīng)的cpg位點。msp1區(qū)域的甲基化狀態(tài)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及上消化道腫瘤家族史相關(guān)(p0.05);msp2區(qū)域的甲基化狀態(tài)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及上消化道腫瘤家族史相關(guān)(p0.05);而msp3、msp4兩個區(qū)域的甲基化狀態(tài)與各臨床病理參數(shù)均無關(guān)(p0.05)。3胃癌組織中cav-1基因不同區(qū)域甲基化狀態(tài)對其mrna及蛋白表達的影響msp1及msp2區(qū)域發(fā)生甲基化的胃癌組中cav-1基因mrna及蛋白的表達均明顯高于未發(fā)生該區(qū)域甲基化的胃癌組織,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);而msp3及msp4區(qū)域的甲基化狀態(tài)與cav-1基因的mrna及蛋白的表達無明顯相關(guān)性(p0.05)。4生存分析cav-1蛋白表達與胃癌患者的生存期無關(guān)(χ2=2.698,p=0.100,log-ranktest);cav-1基因msp1及msp2兩區(qū)域發(fā)生甲基化的胃癌患者其五年生存率明顯高于未發(fā)生該區(qū)域甲基化的胃癌患者,cav-1基因msp1及msp2兩區(qū)域的甲基化狀態(tài)與胃癌患者的生存率有關(guān)(χ2msp1=41.679,pmsp10.001;χ2msp2=34.927,pmsp20.001;log-ranktest);msp1、msp2兩區(qū)域共同發(fā)生甲基化的胃癌患者較單一區(qū)域甲基化的患者或未發(fā)生甲基化的患者其預(yù)后更差(χ2=53.167,p0.001,log-ranktest);腫瘤分期為iii/iv期且合并msp1或msp2區(qū)域甲基化的胃癌患者(χ2=46.352,p0.001,log-ranktest)或者上消化道腫瘤家族史陽性且合并msp1或msp2區(qū)域甲基化的胃癌患者(χ2=38.265,p0.001,log-ranktest)其預(yù)后較差;cox分析結(jié)果顯示msp1區(qū)域的甲基化狀態(tài)、tnm分期以及上消化道腫瘤家族史是近端胃癌患者獨立的預(yù)后因素(p0.05)。第三部分caveolin-1對體外培養(yǎng)胃癌細胞株中her-2活化的影響方法:1westernblot法檢測不同胃癌細胞株中cav-1及her-2蛋白的表達情況常規(guī)培養(yǎng)胃癌細胞株ags、mkn28、sgc7901、bgc823、mkn45、nci-n87,westernblot法檢測各細胞株中cav-1及her-2蛋白的表達水平。2穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系的建立選取her-2高表達而cav-1蛋白弱表達的nci-n87細胞建立cav-1過表達的穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系n87/cav-1;westernblot法驗證穩(wěn)轉(zhuǎn)結(jié)果。3mtt比色分析法觀察配體誘導(dǎo)下cav-1過表達對nci-n87胃癌細胞株的增殖能力的影響。將對數(shù)生長期的n87/pcdna3.1及n87/cav-1細胞分別消化并接種于96孔板,細胞饑餓培養(yǎng)4h后,分別用不同濃度的egf進行刺激(0nm、4nm、20nm、100nm),48h后,加入mtt,測定各孔吸光度值,檢測細胞的增殖能力。4利用劃痕修復(fù)實驗觀察配體誘導(dǎo)下cav-1過表達對nci-n87胃癌細胞株遷移能力的影響將對數(shù)生長期的n87/pcdna3.1及n87/cav-1細胞分別消化并接種于24孔板,饑餓4h后,用10μl移液器吸頭垂直于孔底劃一條直線,分為無egf刺激組和20nmegf刺激組。倒置顯微鏡下觀察細胞的遷移情況。5平板克隆形成實驗檢測配體誘導(dǎo)下cav-1過表達對nci-n87細胞貼壁克隆生長的變化選取生長狀態(tài)良好的對數(shù)生長期的n87/pcdna3.1及n87/cav-1細胞,將細胞消化吹打為單細胞混懸液,接種于35mm培養(yǎng)皿(800個細胞/皿)。分別在有或無egf(20nm)刺激下,蘇木素染色,顯微鏡下觀察,并計算各組細胞克隆形成率。結(jié)果:1應(yīng)用westernblot法檢測ags、mkn28、sgc7901、bgc823、mkn45、nci-n87六株胃癌細胞系中cav-1蛋白及her-2蛋白的表達情況,結(jié)果顯示:mkn28、sgc7901細胞株中cav-1蛋白強表達,bgc823、mkn45ags、nci-n87細胞株中cav-1蛋白表達呈陰性或弱表達;而her-2蛋白在mkn28、nci-n87細胞株中呈陽性表達,在其它細胞系中均為陰性或弱表達。2選取her-2高表達而cav-1蛋白弱表達的nci-n87細胞建立cav-1過表達的穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系n87/cav-1;westernblot法驗證了穩(wěn)轉(zhuǎn)效果。3在egf配體誘導(dǎo)下cav-1蛋白對nci-n87細胞生物學(xué)行為的影響應(yīng)用mtt的方法檢測配體誘導(dǎo)下cav-1蛋白對nci-n87細胞增殖能力的影響,在不同濃度egf(0nm,4nm,20nm,100nm)刺激下,cav-1穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系n87/cav-1其細胞的增殖能力均明顯低于陰性對照組n87/pcdna3.1(t0nm=13.718,p0.001;t4nm=20.777,p0.001;t0nm=12.623,p0.001;t0nm=9.788,p0.001)。應(yīng)用平板克隆形成實驗檢測配體誘導(dǎo)下cav-1過表達對nci-n87細胞貼壁克隆生長的變化:經(jīng)10%胎牛血清及1%胎牛血清+20nmegf培基培養(yǎng)2周后,過表達cav-1的n87/cav-1細胞組較n87/pcdna3.1細胞組細胞克隆形成能力減弱(59.183±5.982%vs.47.983±5.294%;36.583±4.147%vs.28.483±3.186%),且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t10%胎牛血清=3.434,p0.001;tegf=3.794,p0.001)。利用劃痕修復(fù)實驗觀察配體誘導(dǎo)下cav-1過表達對nci-n87胃癌細胞株遷移能力的影響:結(jié)果顯示,在有或無egf刺激下,過表達cav-1的n87/cav-1細胞其遷移能力在12h、24h、36h、48h時間點均低于陰性對照組n87/pcdna3.1(p0.05)。4在配體誘導(dǎo)下cav-1蛋白對her-2活化的影響預(yù)饑餓的cav-1過表達穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系n87/cav-1及陰性對照細胞系n87/pcdna3.1分別接受egf(20nm)刺激0、5、10、30分鐘,應(yīng)用westernblot檢測cav-1、her-2、p-her-2及抗磷酸化酪氨酸抗體4g10的表達情況,結(jié)果顯示,在有或無egf刺激下,her-2蛋白的總表達量無明顯變化,而cav-1過表達細胞系n87/cav-1對p-her-2及4g10的表達量有明顯的抑制作用(p0.05)。5在配體誘導(dǎo)下cav-1蛋白對mapk、pi3k/akt信號通路的影響westernblot檢測egf刺激0、5、10、30分鐘后n87/cav-1及n87/pcdna3.1細胞株中mapk、pi3k/akt信號通路的下游分子erk、p-erk及akt、p-akt的表達水平。結(jié)果顯示,在egf刺激下,p-erk及p-akt表達均較無egf刺激時明顯增高;egf刺激條件下n87/cav-1細胞各時間點(5、10、30分鐘)p-erk及p-akt的磷酸化比率均明顯低于對照組N87/pcDNA3.1(P0.01)。結(jié)論:1 Cav-1基因CpG島旁及轉(zhuǎn)錄起始點區(qū)域的高甲基化狀態(tài)是引起其表達下調(diào)的主要機制之一;2 Cav-1基因CpG島旁(MSP1)區(qū)域可作為近端胃癌患者獨立的預(yù)后因素,有望成為近端胃癌患者預(yù)后評估的指標之一;3 Cav-1通過調(diào)控Her-2的磷酸化水平,抑制了MAPK、PI3K/Akt信號通路下游關(guān)鍵分子P-ERK及P-Akt的磷酸化水平,進而對胃癌細胞的增殖及遷移起到了一定的抑制作用,影響胃癌的進程。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2

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本文編號：1863005