本文選題：胃癌 + AURKA　； 參考：《天津醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：在我國胃癌是癌癥相關死亡的第二大原因,研究顯示,進展期胃癌和已有遠處轉移的胃癌預后非常不好,目前臨床上應用的傳統(tǒng)的化療和放療對晚期胃癌的治療存在很大的局限性且治療效果并不理想,目前最長的總生存期是10個月,需要發(fā)掘更靈敏的診斷方法和更有針對性、更有應用前景及更有效的治療方法。本課題中第一部分中在高通量數據庫GEO中搜索stomach cancer或gastric cancer數據,包含tumor與non-tumor的配對數據,將篩選得到的13套完整的數據利用eGWAS整合后,以p值0.00001認為是差異顯著。篩選到184個差異基因。隨后進行進行GO分析,信號通路富集分析關系網絡分析,計算每個基因的連接度,連接度分析表明AURKA是網絡的核心。上述生物信息學分析結果提示AURKA是尋找的目標基因。使用AURKA的抑制劑MLN8237處理胃癌細胞,MLN8237抑制Akt1和GSK-3β的磷酸化從而抑制其活化,細胞內的β catenin蛋白總量明顯減少,抑制EMT過程。同時,MLN8237明顯抑制胃癌細胞的侵襲能力,且誘導細胞發(fā)生G2/M期阻滯,體外實驗結果提示MLN8237對胃癌有著較好的治療效果。課題第二部分中探討Wnt/β catenin和PI3K/Akt信號通路的活性變化對組蛋白H3K4和H3K27甲基化的影響。實驗結果顯示FH535阻斷胃癌、結腸癌和肝癌細胞中Wnt/β catenin信號通路,會引起H3K4me1、H3K4me2和H3K27me3量的增加,H3K4me3、H3K27me1和H3K27me2量的減少。LY294002阻斷胃癌、結腸癌和肝癌細胞中PI3K/Akt信號通路會引起H3K4me1、H3K4me2、H3K4me3、H3K27me2和H3K27me3量的增加,引起H3K27me1量的減少。Wnt3a和EGF分別激活Wnt/β catenin和PI3K/Akt信號通路會產生與FH535與LY294002相反的作用。課題第三部分中探索AURKA抑制劑MLN8237對組蛋白H3K4和H3K27甲基化和相關基因的影響及對腫瘤細胞生長影響的體內研究。實驗中檢測MLN8237處理后細胞內的組蛋白甲基化修飾水平,MLN8237的作用使得胃癌細胞內的H3K4me1、H3K4me2、H3K27me2和H3K27me3的蛋白水平提高。在隨后進行的ChIP實驗中MLN8237增加胃癌細胞系MGC-803、BGC-823、SGC-7901內H3K27me3的修飾水平。由此,可以得出在胃癌細胞內抑制AURKA的作用可以明顯增加Twist基因啟動子區(qū)H3K27me3的蛋白水平,從而抑制Twist基因的后續(xù)表達。用胃癌細胞系MGC-803構建裸鼠皮下模型,將MLN8237進行瘤內多點注射,結果顯示MLN8237的治療明顯抑制腫瘤的生長。用慢病毒Lenti-siAURKA敲低胃癌細胞內AURKA的表達,將Lenti-siAURKA的慢病毒侵染的胃癌細胞注射入裸鼠皮下,與對照組相比較成瘤率并沒有區(qū)別,但是與對照組相比敲低AURKA明顯抑制腫瘤的生長。實驗中對體內實驗的標本進行免疫組化染色,胃癌敲低AURKA組與對照組相比Ki67表達明顯減少,說明MLN8237能抑制胃癌細胞的增殖,AURKA的敲低也有同樣的效果。綜上所述,在本課題中通過eGWAS分析方法篩選出差異基因AURKA。它不僅影響Wnt/β catenin和PI3K/Akt信號通路的活性,且對組蛋白修飾也有調節(jié)作用,抑制EMT過程,同時還能通過調節(jié)組蛋白修飾的方式調節(jié)關鍵基因的表達。在體內實驗中,AURKA的抑制劑MLN8237也表現出它顯著的抗腫瘤效果。上述結果顯示,AURKA可以作為胃癌靶向治療的一個靶點,有潛在的臨床應用價值。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2

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本文編號：1770127