本文選題：雄激素 + 雄激素受體��； 參考：《東北師范大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：盡管雄激素通常被視為是男性激素,但正常女性體內(nèi)同樣可以檢測(cè)到相當(dāng)濃度的,具有生理意義的雄激素水平。數(shù)項(xiàng)臨床研究均證實(shí),不論是絕經(jīng)前女性還是絕經(jīng)后女性,體內(nèi)雄激素水平的異常升高均伴隨著罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加。而作為雄激素的受體,雄激素受體(AR)卻在臨床上被認(rèn)為是一個(gè)良好的預(yù)后指標(biāo),乳腺癌中的AR陽(yáng)性往往伴隨著更長(zhǎng)的無復(fù)發(fā)期,無轉(zhuǎn)移期以及更長(zhǎng)的個(gè)體存活時(shí)間,較小的腫瘤大小,更低的組織學(xué)分級(jí)。這兩種結(jié)論的存在,顯然是矛盾的。有些學(xué)者提出了一種“代謝轉(zhuǎn)化”理論來解釋這個(gè)矛盾,即,雄激素在體內(nèi)通過代謝作用轉(zhuǎn)化為雌激素,進(jìn)而激活了雌激素受體相關(guān)通路,進(jìn)而促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)展。此種理論雖然存在理論上的可能,卻一直沒有相關(guān)的臨床統(tǒng)計(jì)支持,亦或是分子水平的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持或是反對(duì)。本實(shí)驗(yàn)深入探討了雄激素在乳腺癌細(xì)胞中的作用及分子機(jī)制,確定了雄激素并不會(huì)顯著影響乳腺癌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期,但會(huì)增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。而且通過在AR陽(yáng)性ER陰性的細(xì)胞T47D細(xì)胞中的驗(yàn)證,證明雄激素的此種促癌作用是通過AR的激活,而非ER的激活而實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步的分子和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí),雄激素能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),并繼而增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力。隨后的實(shí)驗(yàn)證實(shí)雄,激素激活A(yù)R后,促進(jìn)AR二聚化入核,激活靶基因E-cadherin,并抑制靶基因vimentin。我們分析后發(fā)現(xiàn),E-cadherin啟動(dòng)子和vimentin啟動(dòng)子上均存在可能的AR應(yīng)答元件(ARE),染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證明AR/LSD1組成的復(fù)合物結(jié)合到E-cadherin和vimentin啟動(dòng)子上的ARE并發(fā)揮去甲基化活性,調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。具體來說,在E-cadherin啟動(dòng)子上,AR/LSD1復(fù)合物去除激活基因表達(dá)的表觀修飾H3K4的甲基化,進(jìn)而抑制基因表達(dá);而在vimentin啟動(dòng)子上,AR/LSD1會(huì)導(dǎo)致抑制性表觀修飾H3K9的甲基化減弱,進(jìn)而激活基因的表達(dá)。干涉掉AR或LSD1,亦或是LSD1抑制劑的使用,會(huì)使這種去甲基化得到回復(fù),進(jìn)而證明了此過程中AR和LSD1都是不可或缺。活體實(shí)驗(yàn)中,雄激素處理并不會(huì)對(duì)裸鼠原位注射的乳腺癌細(xì)胞的成瘤的大小產(chǎn)生明顯的影響,但會(huì)顯著增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移和血管壁穿透能力,而干涉AR或LSD1的表達(dá)后,會(huì)減弱此種肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生,證明雄激素,AR以及LSD1在此過程中確實(shí)發(fā)揮了重要作用。臨床統(tǒng)計(jì)分析顯示,AR和LSD1的表達(dá),對(duì)乳腺癌患者的生存期有著一定的影響。進(jìn)一步分析AR的核質(zhì)分布,則會(huì)發(fā)現(xiàn),核質(zhì)分布差異越明顯(我們把這一現(xiàn)象作為雄激素水平較高的一種結(jié)果),患者的臨床分級(jí)與預(yù)后則越差。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)了一條“雄激素-AR/LSD1-乳腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移”的分子路徑,此研究提示了女性體內(nèi)激素平衡的重要性,而我們提出的AR-D值的建立有可能成為臨床診斷分析的一個(gè)新指標(biāo)。
[Abstract]:Although androgens are commonly regarded as male hormones, normal women can also detect significant levels of androgen at physiological levels.Several clinical studies have confirmed that elevated androgen levels in both premenopausal and postmenopausal women are associated with an increased risk of breast cancer.As a receptor of androgen, androgen receptor ARA is considered to be a good prognostic marker in clinical practice. AR-positive in breast cancer is associated with longer recurrence, metastasis and longer survival time.Smaller tumor size, lower histological grade.The existence of these two conclusions is obviously contradictory.Some scholars have proposed a "metabolic transformation" theory to explain this contradiction, that is, androgen is transformed into estrogen through metabolism in vivo, which activates the estrogen receptor related pathway and promotes the development of breast cancer.Although there is a theoretical possibility in this theory, there has been no related clinical statistical support, or the molecular level of experimental data support or opposition.In this study, we studied the role and molecular mechanism of androgen in breast cancer cells. It was concluded that androgen did not significantly affect the proliferation and cell cycle of breast cancer cells, but could enhance the migration and invasion of breast cancer cells.Furthermore, it was proved that the carcinogenic effect of androgen was mediated by the activation of AR, not ER, by the verification in T47D cells with AR positive and ER negative.Further molecular and cellular biological experiments have demonstrated that androgen can promote the development of epithelial mesenchymal transformation of breast cancer cells and then enhance the migration and invasion of breast cancer cells.The subsequent experiments confirmed that androgen activates AR, promotes AR dimerization into nucleus, activates target gene E-cadherin, and inhibits target gene vimentin.We found that both E-cadherin promoter and vimentin promoter had a possible AR response element, and the chromatin immunoprecipitation assay demonstrated that the complex composed of AR/LSD1 was bound to the ARE on E-cadherin and vimentin promoter and played demethylation activity and regulated gene transcription.Specifically, the ARR / LSD1 complex on the E-cadherin promoter removes the methylation of the epidermal modified H3K4 that activates gene expression, thereby inhibiting the gene expression, while AR-LSD1 on the E-cadherin promoter leads to a decrease in the methylation of the inhibitory epigenetic modified H3K9.In turn, it activates gene expression.Interference with AR or LSD 1, or the use of LSD1 inhibitors, will restore this demethylation, proving that both AR and LSD1 are essential in the process.In vivo, androgen treatment did not significantly affect the tumor size of breast cancer cells injected in situ in nude mice, but significantly enhanced the lung metastasis and vascular wall penetration of breast cancer cells, and interfered with the expression of AR or LSD1.Androgen AR and LSD1 do play an important role in this process.Clinical statistical analysis showed that the expression of AR and LSD1 had a certain effect on the survival time of breast cancer patients.If we further analyze the distribution of AR, we can find that the difference of the distribution of nucleus and cytoplasm is more obvious (we regard this phenomenon as a result of higher androgen level, and the clinical grade and prognosis of patients are worse.To sum up, we found a molecular pathway of "androgen-AR-rLSD1-breast cancer development and metastasis," which suggests the importance of hormone balance in women.The establishment of AR-D may be a new index for clinical diagnosis and analysis.
【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.9

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 ;鈣粘素E水平低提示乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[J];中國(guó)腫瘤;2000年08期

2 黃嘯原;用“印度閱兵”形容乳腺癌合適嗎?[J];診斷病理學(xué)雜志;2001年02期

3 張嘉慶,王殊,喬新民;乳腺癌的現(xiàn)狀和遠(yuǎn)景[J];中華外科雜志;2002年03期

4 張維彬,汪波,石靈春;中醫(yī)藥在現(xiàn)代乳腺癌治療中的運(yùn)用[J];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志;2002年01期

5 薛志勇;食物與乳腺癌[J];山東食品科技;2002年04期

6 王旬果,王建軍,鄭國(guó)華;乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J];山東醫(yī)藥;2002年33期

7 陸尚聞;;男人也患乳腺癌[J];環(huán)境;2003年12期

8 ;新技術(shù)清晰拍攝早期乳腺癌細(xì)胞[J];上海生物醫(yī)學(xué)工程;2005年04期

9 田富國(guó);郭向陽(yáng);張華一;;乳腺癌診治研究新進(jìn)展[J];腫瘤研究與臨床;2005年S1期

10 馬濤,谷俊朝;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與乳腺癌的臨床研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(外科學(xué)分冊(cè));2005年01期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 于永利;;抗乳腺癌免疫治療融合蛋白[A];中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第四屆學(xué)術(shù)大會(huì)會(huì)議議程及論文摘要集[C];2002年

2 郭紅飛;;中醫(yī)治療乳腺癌的策略[A];江西省中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集[C];2012年

3 龐朋沙;伍會(huì)健;;乳腺癌治療靶標(biāo)的研究進(jìn)展[A];北方遺傳資源的保護(hù)與利用研討會(huì)論文匯編[C];2010年

4 陸勁松;邵志敏;吳炅;韓企夏;沈鎮(zhèn)宙;;新型維甲酸抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制研究[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

5 劉愛國(guó);胡冰;;乳腺癌臨床治療進(jìn)展[A];安徽省抗癌協(xié)會(huì)第四次代表大會(huì)暨乳腺癌、肺癌專業(yè)委員會(huì)成立會(huì)議、安徽省腫瘤防治進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2001年

6 張嘉慶;王殊;喬新民;;乳腺癌的現(xiàn)狀和遠(yuǎn)景[A];第一屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合乳腺疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2002年

7 劉清俊;;乳腺癌綜合治療的新進(jìn)展[A];山西省抗癌協(xié)會(huì)第六屆腫瘤學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2003年

8 邵志敏;;21世紀(jì)乳腺癌治療的展望[A];第三屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)教育論文集[C];2004年

9 陳松旺;張明;;乳腺癌治療的回顧與展望[A];西部地區(qū)腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

10 白霞;傅建新;丁凱陽(yáng);王兆鉞;阮長(zhǎng)耿;;組織因子途徑抑制物-2在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)研究[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 ;血檢有望揭示乳腺癌治療效果[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

2 記者 鄭曉春;乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散基因被找到[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

3 中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤中心主任 宋三泰;乳腺癌有了新療法[N];中國(guó)婦女報(bào);2002年

4 王艷紅;抑制ＤＮＡ修補(bǔ)可消滅乳腺癌細(xì)胞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

5 詹建;乳腺癌飲食 兩個(gè)時(shí)期不一樣[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2006年

6 辛君;乳腺癌擴(kuò)散基因“浮出水面”[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2009年

7 記者 毛黎;美發(fā)現(xiàn)有效抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的分子[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

8 記者 吳春燕　通訊員 王麗霞;乳腺癌治療將有新途徑[N];光明日?qǐng)?bào);2011年

9 王樂　沈基飛;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致乳腺癌耐藥的新標(biāo)志物[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

10 劉霞;一種天然分子能阻止乳腺癌惡化[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 馮景新;雄激素及雄激素受體促進(jìn)乳腺癌發(fā)展與轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2017年

2 柴紅燕;疾病狀態(tài)下CYP4Z1和4A的生物學(xué)行為及其藥物干預(yù)研究[D];武漢大學(xué);2012年

3 李凱;ID(inhibitor of DNA binding)家族蛋白調(diào)控乳腺細(xì)胞的分化并影響乳腺癌的預(yù)后[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 江一舟;乳腺癌新輔助化療前后基因變異檢測(cè)及其功能論證[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 馬邵;酪氨酸去磷酸化增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體在乳腺癌治療中靶向性的研究[D];山東大學(xué);2015年

6 姚若斯;精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT7誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生表皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

7 侯培鋒;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)誘發(fā)高致瘤性干細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

8 李麗麗;分泌蛋白SHON調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT的分子機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

9 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑對(duì)乳腺癌協(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

10 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對(duì)其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號(hào)通路對(duì)乳腺癌侵襲性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹，

本文編號(hào)：1764199