本文選題：表皮生長因子受體(EGFR) + AZD9291�。� 參考：《濟南大學》2017年碩士論文

【摘要】：背景與目的:肺癌仍然是全球最常見的惡性腫瘤之一,其死亡率居所有惡性腫瘤首位。肺癌大體可分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞細胞肺癌(NSCLC),非小細胞肺癌約占肺癌的85%。西方和亞洲晚期非小細胞肺癌患者中分別有10%-15%和40%有表皮生長因子受體(EGFR)基因突變,對于這類人群,靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為其重要治療方法。迄今為止,EGFR-TKIs已研發(fā)至第三代。第一代藥物有吉非替尼、厄洛替尼,為針對EGFR酪氨酸激酶位點19外顯子缺失和21外顯子突變的可逆抑制劑。第二代藥物有阿法替尼和Dacomitinib,為針對多個EGFR酪氨酸激酶位點和ErbB家族位點突變的不可逆抑制劑。第三代藥物有AZD9291、CO-1686、HM61713等,為針對T790M耐藥突變并保留野生突變的高選擇性不可逆抑制劑。EGFR-TKI單藥治療為EGFR敏感突變非小細胞肺癌患者一線治療方案,與放療聯(lián)合治療時近年來基礎研究證實其有放療增敏作用,臨床研究表明其可改善晚期非小細胞肺癌患者生存且亦有可能作為無法耐受放化療時的替代方案。然而EGFR-TKI單藥治療間質性肺炎發(fā)生率低但死亡率高,與放療聯(lián)合時肺毒性發(fā)生概率不一,AZD9291為高選擇性針對T790M突變的第三代新藥,其肺毒性一直是臨床醫(yī)師關注的問題,本課題將通過體外細胞實驗和體內動物實驗檢測AZD9291單純用藥或與放療聯(lián)合應用時人肺/支氣管上皮細胞(BEAS-2B)功能變化和小鼠肺組織損傷程度,為AZD9291單純用藥或聯(lián)合治療方案的安全性提供參考。方法:體外細胞實驗選取人肺/支氣管上皮樣細胞株BEAS-2B,體內動物實驗選取C57BL/6小鼠,分別設對照組,藥物組(AZD9291),放療組,放療聯(lián)合AZD9291組,MTS/Acumen檢測細胞增殖率和死亡率,流式技術檢測細胞周期;免疫組化檢測小鼠肺組織γ-H2AX表達情況。HE染色檢測小鼠肺炎發(fā)生情況。結果:1.細胞存活率檢測(1)AZD9291單純用藥時在20nm、250nm、700nm(患者口服80mg/kg/d劑量時最高有效血藥濃度為635nM)不同濃度下,細胞存活率較對照組均無顯著差異(P0.674);(2)單純放療組顯著抑制BEAS-2B細胞存活能力(與對照組相比2Gy、4Gy、8Gy時P值分別為0.066,0.001,0.001),AZD9291聯(lián)合4Gy放療較單純4Gy放療組相比并未進一步加重放療引起的細胞存活能力抑制(P=0.967)。2.細胞周期實驗(1)AZD9291單純用藥時在20nm、250nm、700nm不同濃度下對細胞周期影響不顯著(2)放療導致BEAS-2B細胞G2/M期阻滯(P=0.011),AZD9291聯(lián)合放療并未進一步加重放療對細胞周期的影響。3.免疫組化檢測小鼠肺組織γ-H2AX表達情況(1)AZD9291單純用藥不會增加小鼠肺組織γ-H2AX水平(P=0.9);(2)2Gy×5f放療組與對照組相比明顯增加小鼠肺組織γ-H2AX水平(P=0.011);15Gy單次大劑量照射組顯著增加小鼠肺組織γ-H2AX水平(P=0.001);AZD9291聯(lián)合2Gy×5f放療組較單純2Gy×5f放療組γ-H2AX水平無顯著差異(P=0.997),AZD9291聯(lián)合15Gy放療組較單純15Gy放療組間無差異(P=0.308)。4.HE染色結果(1)AZD9291單純用藥組在第3周有1只小鼠有輕度肺炎,概率為20%(1/5);(2)AZD9291聯(lián)合15Gy放療組在第3個月有1只小鼠合并輕度肺纖維化(肺纖維化范圍1%),概率為20%(1/5)結論:體內外模擬臨床給藥劑量范圍條件下,單純AZD9291用藥對BEAS-2B無損傷作用,但體內實驗不能排除其可能產(chǎn)生間質性肺炎;AZD9291聯(lián)合放療不會加重放療對BEAS-2B細胞和小鼠肺組織DNA損傷作用,聯(lián)合方案不能排除其可能產(chǎn)生肺毒性
[Abstract]:BACKGROUND & OBJECTIVE : Lung cancer remains one of the most common malignant tumors in the world . The mortality of lung cancer is the first in all malignant tumors . There was no significant difference in the levels of 緯 - H2AX ( P = 0.997 ) between AZD9291 and 15Gy radiotherapy group ( P = 0.308 ) .

【學位授予單位】：濟南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

【參考文獻】

相關期刊論文 前1條

1 程軍;葉根深;;吉非替尼致間質性肺病49例文獻分析[J];中國新藥與臨床雜志;2016年02期

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本文編號：1756352