發(fā)布時(shí)間：2018-04-05 04:11

  本文選題：肝細(xì)胞肝癌　切入點(diǎn)：COX-2抑制劑　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：目的:肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康且惡性程度極高的消化道腫瘤。在世界范圍內(nèi),HCC的發(fā)病率居第6位,而致死率則居第2位。目前,僅有20%的HCC患者能夠接受有效的治療,針對(duì)中晚期HCC患者的有效治療手段仍然很少。索拉非尼是目前唯一被證實(shí)可改善進(jìn)展期HCC患者生存情況的靶向藥物,但是與安慰劑相比較,索拉非尼僅僅能延長(zhǎng)晚期HCC患者2-3個(gè)月的中位生存期。由此可見(jiàn),深入探尋HCC惡性增殖以及凋亡抵抗的分子機(jī)制,尋找新策略和方法來(lái)改變目前HCC的治療現(xiàn)狀具有十分重要的意義。越來(lái)越多的證據(jù)顯示環(huán)氧合酶2(COX-2)的表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和凋亡抵抗。美洛昔康(Meloxicam)作為選擇性的COX-2抑制劑和非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAlD)已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于炎癥的治療。此外,Meloxicam能夠通過(guò)降低COX-2的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。但是,Meloxicam殺傷HCC的具體機(jī)制至今仍不不明了。HCC在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中要不斷應(yīng)對(duì)各種理化因素的刺激,肝癌細(xì)胞在應(yīng)對(duì)機(jī)體這種微環(huán)境的改變時(shí)必然會(huì)產(chǎn)生一系列反應(yīng)來(lái)改變其生物學(xué)行為或功能,而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)就是HCC常見(jiàn)的一種應(yīng)激性反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路之間具有相互作用,因此,有必要闡明肝癌細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下增殖活性和凋亡抵抗能力的變化。自噬是細(xì)胞高度保守的過(guò)程,它通過(guò)形成自噬體將物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解,是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。之前的研究結(jié)果顯示一些抗腫瘤治療能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞的自噬和凋亡,靶向作用于自噬能夠增強(qiáng)腫瘤化療的敏感性�；诖�,我們?cè)O(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn)來(lái)探討靶向作用于細(xì)胞自噬是否能夠通過(guò)上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性凋亡增強(qiáng)Meloxicam對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷力。方法:首先選取5種最為常見(jiàn)的人肝癌細(xì)胞系-HepG2、Bel-7402、Huh-7、SMMC-7721 和 SMMC-7402,應(yīng)用 Cell Counting Kit-8(CCK-8)試劑盒檢測(cè)這 5種肝癌細(xì)胞的細(xì)胞活力,篩選出其中對(duì)Meloxicam治療最為敏感的兩種細(xì)胞株(HepG2和Bel-7402)進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)。應(yīng)用流式細(xì)胞儀AnnexinV/PI雙染法檢測(cè)HepG2和Bel-7402兩種肝癌細(xì)胞經(jīng)不同濃度Meloxicam處理后細(xì)胞凋亡率的變化。采用Western blot檢測(cè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白IRE1,GRP78/Bip以及磷酸化eIF2α的表達(dá)。同時(shí),應(yīng)用免疫熒光實(shí)驗(yàn)(Immunofluorescence Assay)進(jìn)一步檢測(cè)GRP78的定位表達(dá)情況。應(yīng)用Western blot檢測(cè)經(jīng)不同濃度Meloxicam處理后,HepG2和Bel-7402細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡特異性蛋白Caspase-12以及凋亡執(zhí)行蛋白Caspase-3和PARP蛋白的表達(dá)。通過(guò)RT-PCR檢測(cè)Meloxicam對(duì)Caspase-12 mRNA表達(dá)的影響。另外,應(yīng)用細(xì)胞凋亡抑制劑(Z-VAD-FMK,Z-VAD)進(jìn)一步探討Meloxicam誘導(dǎo)HepG2和Bel-7402細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用小干擾RNA(siRNA)特異性沉默GRP78,然后應(yīng)用CCK-8檢測(cè)經(jīng)Meloxicam處理后,HepG2和Bel-7402的細(xì)胞活力;應(yīng)用Western blot檢測(cè)GRP78蛋白的表達(dá)情況;應(yīng)用流式細(xì)胞儀AnnexinV/PI雙染法檢測(cè)細(xì)胞凋亡率的變化。(-)-表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯((-)-Epigallocatechin-3-gallate,EGCG)是 GRP78 的抑制劑,應(yīng)用 Annexin V/PI 雙染法和 Western blot 檢測(cè) EGCG 對(duì) Meloxicam 誘導(dǎo) HepG2和Bel-7402細(xì)胞凋亡的影響。應(yīng)用Western blot檢測(cè)自噬激活的標(biāo)志性蛋白Beclin-1,Atg5,Atg7,LC3和p62的表達(dá)。然后應(yīng)用免疫熒光染色檢測(cè)經(jīng)Meloxicam處理后,HepG2和Bel-7402細(xì)胞LC3的變化。為了進(jìn)一步探討自噬是否在Meloxicam介導(dǎo)的HepG2和Bel-7402細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要的作用,我們應(yīng)用細(xì)胞自噬特異性抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)和Atg5 siRNA特異性沉默Atg5來(lái)抑制Meloxicam誘導(dǎo)的HepG2和Bel-7402細(xì)胞自噬的激活。分別應(yīng)用流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染法和Western blot檢測(cè)HepG2和Bel-7402細(xì)胞的凋亡率以及自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性凋亡相關(guān)蛋白LC3、Atg5和Caspase-12的表達(dá)情況。為了進(jìn)一步研究GRP78蛋白是否參與了 Meloxicam誘導(dǎo)HepG2和Bel-7402細(xì)胞自噬的激活,分別應(yīng)用GRP78 siRNA和EGCG抑制GRP78蛋白的表達(dá),應(yīng)用Western blot檢測(cè)HepG2和Bel-7402細(xì)胞白噬標(biāo)志蛋白LC3的表達(dá)。為了明確AMPK-mTOR信號(hào)通路在Meloxicam處理的HepG2和Bel-7402細(xì)胞中是否參與了 GRP78蛋白調(diào)控的細(xì)胞自噬,分別應(yīng)用GRP78 siRNA和EGCG抑制GRP78蛋白的表達(dá),應(yīng)用Western blot檢測(cè)HepG2和Bel-7402細(xì)胞AMPK和mTOR的表達(dá)。為了進(jìn)一步研究這其中的分子機(jī)制,分別應(yīng)用AMPK特異性抑制劑compound C和mTOR特異性抑制劑Rapamycin抑制AMPK和mTOR的表達(dá),應(yīng)用Western blot檢測(cè)HepG2和Bel-7402細(xì)胞LC3的表達(dá)。結(jié)果:CCK-8實(shí)驗(yàn)顯示經(jīng)不同濃度Meloxicam處理后,這五種肝癌細(xì)胞的細(xì)胞活力與對(duì)照組相比均有明顯的下降,并且在Meloxicam濃度為80μM時(shí),對(duì)細(xì)胞活力的抑制率達(dá)到峰值。由于HepG2和Bel-7402兩種肝癌細(xì)胞對(duì)Meloxicam的敏感性較其它肝癌細(xì)胞高,因此,選擇這兩種細(xì)胞進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)。流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染法檢測(cè)細(xì)胞凋亡顯示Meloxicam能夠誘導(dǎo)HepG2和Bel-7402細(xì)胞凋亡,并且呈現(xiàn)出濃度依賴(lài)性。進(jìn)一步研究其分子機(jī)制,Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果顯示經(jīng)Meloxicam處理后,HepG2和Bel-7402細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志性蛋白IRE1、GRP78/Bip以及磷酸化的eIF2αα明顯增高且呈現(xiàn)出濃度依賴(lài)性。免疫熒光染色的方法觀(guān)察GRP78的定位表達(dá),結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,Meloxicam能夠明顯增強(qiáng)GRP78的定位表達(dá)。Caspase-12的表達(dá)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性凋亡相關(guān),本實(shí)驗(yàn)中,Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果顯示Meloxicam激活了 Caspase-12的表達(dá),這與細(xì)胞凋亡的分析結(jié)果是一致的。同時(shí)通過(guò)Western blot蛋白檢測(cè)我們也觀(guān)察到凋亡執(zhí)行蛋白Casapse-3和PARP的表達(dá)也隨著Meloxciam濃度的增加而上調(diào)。RT-PCR結(jié)果顯示Meloxicam同樣能夠增強(qiáng)Caspase-12 mRNA的表達(dá)。另外,我們應(yīng)用凋亡抑制劑Z-VAD來(lái)分析Meloxciam對(duì)HepG2和Bel-7402細(xì)胞凋亡的影響。流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染法檢測(cè)細(xì)胞凋亡顯示Z-VAD明顯降低了Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用。說(shuō)明Meloxicam導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠觸發(fā)HepG2和Bel-7402細(xì)胞的凋亡,同時(shí)Caspases蛋白參與了這一過(guò)程。應(yīng)用GRP78 siRNA特異性沉默HepG2和Bel-7402細(xì)胞中GRP78的表達(dá)。CCK-8細(xì)胞活力檢測(cè)發(fā)現(xiàn)抑制GRP78明顯降低了肝癌細(xì)胞的細(xì)胞活力。Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,GRP78 siRNA明顯降低了肝癌細(xì)胞GRP78的表達(dá),同時(shí)流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染法檢測(cè)細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示抑制GRP78的表達(dá)能夠明顯增強(qiáng)Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的能力。接下來(lái),我們應(yīng)用GRP78特異性的抑制劑EGCG繼續(xù)探討Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制。Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,EGCG明顯下調(diào)了 HepG2和Bel-7402細(xì)胞中GRP78的表達(dá),流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染法檢測(cè)細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示聯(lián)合EGCG能夠顯著增強(qiáng)Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的能力。通過(guò)Western blot蛋白檢測(cè),我們發(fā)現(xiàn)Meloxicam顯著增強(qiáng)了自噬標(biāo)志性蛋白Beclin-1,、Atg5、Atg7 和 LC3 的表達(dá),相反,Meloxicam 下調(diào)了 HepG2 和 Bel-7402細(xì)胞中p62蛋白的表達(dá)。為了進(jìn)一步證實(shí)Western blot的檢測(cè)結(jié)果,我們對(duì)LC3進(jìn)行免疫熒光染色,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,Meloxicam明顯增強(qiáng)了肝癌細(xì)胞中LC3的定位表達(dá)。接下來(lái),我們探討自噬在Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性凋亡中起到何種作用。我們應(yīng)用細(xì)胞自噬特異性的抑制劑3-MA抑制HepG2和Bel-7402細(xì)胞的自噬。流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染法檢測(cè)細(xì)胞凋亡顯示3-MA明顯增強(qiáng)了 Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的能力,而3-MA單獨(dú)用藥并不能明顯導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的凋亡。Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果顯示3-MA降低了 LC3的表達(dá),相反,上調(diào)了 Caspase-12的表達(dá)。接下來(lái),我們應(yīng)用Atg5siRNA特異性干擾Atg5的表達(dá)抑制自噬,同樣通過(guò)流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染法檢測(cè)細(xì)胞凋亡以及Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果顯示抑制Atg5的表達(dá)顯著增強(qiáng)了Meloxicam介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性的細(xì)胞凋亡。通過(guò)Western blot實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)抑制GRP78蛋白的表達(dá)能夠下調(diào)HepG2和Bel-7402細(xì)胞LC3的表達(dá)。表明下調(diào)GRP78蛋白的表達(dá)能夠抑制Meloxicam誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞自噬的激活。AMPK-mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞自噬的調(diào)控中起到重要的作用。因此,我們探討該信號(hào)通路是否參與了 GRP78調(diào)控肝癌細(xì)胞自噬的激活。Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果顯示Meloxicam激活了 AMPK但是抑制了 mTOR的磷酸化。相反,應(yīng)用GRP78 siRNA或者EGCG則抑制了 AMPK,而增強(qiáng)了 mTOR的磷酸化。為了進(jìn)一步研究AMPK-mTOR信號(hào)通路在Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬中所起作用的分子機(jī)制,我們應(yīng)用AMPK特異性的抑制劑compound C處理HepG2和Bel-7402細(xì)胞。通過(guò)Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)compound C降低了 Meloxicam誘導(dǎo)的AMPK的激活,同時(shí),我們發(fā)現(xiàn)抑制AMPK的激活顯著降低了 LC3的表達(dá)。但是,Western blot蛋白檢測(cè)結(jié)果顯示應(yīng)用mTOR特異性抑制劑rapamycin削弱了 compound C對(duì)LC3的調(diào)控作用。為了進(jìn)一步證實(shí)AMPK-mTOR信號(hào)通路在Meloxicam抗肝癌細(xì)胞中起到重要的作用,我們?cè)u(píng)估了 compound C在Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡中的作用。流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染法檢測(cè)細(xì)胞凋亡顯示compound C顯著增強(qiáng)了 Meloxicam對(duì)HepG2和Bel-7402細(xì)胞的殺傷力。表明AMPK-mTOR信號(hào)參與了肝癌細(xì)胞自噬的激活,而GRP78可能是通過(guò)AMPK-mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)HepG2和Bel-7402細(xì)胞自噬的激活。結(jié)論:1.COX-2抑制劑Meloxicam誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)肝癌細(xì)胞的凋亡,Caspases蛋白參與了這一進(jìn)程;2.COX-2抑制劑Meloxicam誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的激活增強(qiáng)了肝癌細(xì)胞凋亡抵抗的能力,削弱了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的壓力,抑制自噬能夠增強(qiáng)肝癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性凋亡;3.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP78可能是通過(guò)AMPK-mTOR信號(hào)通路參與了Meloxicam誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞自噬的激活。抑制GRP78能夠增強(qiáng)Meloxicam誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的能力。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7

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8 樊慶端;生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建模與動(dòng)力學(xué)行為研究[D];上海大學(xué);2015年

9 王德選;WNK_3對(duì)鈉氯協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)子的調(diào)節(jié)及在胚腎細(xì)胞凋亡中的保護(hù)作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

10 葉嘉;Nogo-B在急性肺損傷肺泡上皮細(xì)胞凋亡中的作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 曹璐璐;2,2’,4,4’-四溴聯(lián)苯醚(BDE-47)對(duì)人胚腎細(xì)胞(HEK293)的毒理效應(yīng)及作用機(jī)制研究[D];中國(guó)科學(xué)院煙臺(tái)海岸帶研究所;2015年

2 張薇;蒜頭果蛋白誘導(dǎo)HepG-2細(xì)胞凋亡的研究[D];云南民族大學(xué);2015年

3 唐建國(guó);視黃醇X受體出核抑制對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 安璐;3-氯-1,2-丙二醇細(xì)胞毒性及其誘導(dǎo)HEK293細(xì)胞凋亡途徑探究[D];江南大學(xué);2015年

5 楊翔;Procaspase-8的異常表達(dá)抑制TRAIL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[D];昆明理工大學(xué);2015年

6 張昌明;I3C通過(guò)調(diào)控p53泛素化對(duì)喉癌Hep-2細(xì)胞凋亡的影響[D];延邊大學(xué);2015年

7 彭涵;共軛亞油酸對(duì)仔豬脂肪細(xì)胞凋亡的影響[D];西南大學(xué);2015年

8 李立輝;ΔFosB通過(guò)MMP-9調(diào)控山羊乳腺上皮細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2015年

9 楊鑫鋮;Hedgehog信號(hào)通路在大鼠急性胰腺炎腺泡細(xì)胞凋亡中的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 賈瓊瓊;MicroRNA-214對(duì)H_2O_2損傷L6骨骼肌成肌細(xì)胞增殖和凋亡的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1713132