發(fā)布時間：2018-04-02 17:06

  本文選題：c-Ab1激酶　切入點：CRL4泛素連接酶　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：Cullin-Ring泛素連接酶4(CRL4)是一類由Cullin4,DDB1和RBX等諸多蛋白組成的蛋白復(fù)合體。CRL4泛素連接酶通過泛素化一系列蛋白底物來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,DNA損傷修復(fù)和染色體復(fù)制等重要的生理過程。同時,CRL4泛素連接酶也可以被病毒相關(guān)蛋白或者沙利度胺及其衍生物(來那度胺,泊馬度胺)所利用,進(jìn)而泛素化并降解宿主細(xì)胞的相關(guān)蛋白。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中,來那度胺可以利用CRL4cRBN泛素連接酶來泛素化降解對于細(xì)胞存活至關(guān)重要的兩個轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3蛋白,最終導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞毒性。此課題中我們發(fā)現(xiàn),c-Ab1非受體酪氨酸激酶可以磷酸化DDB1第316位的酪氨酸,進(jìn)而促進(jìn)了具有調(diào)節(jié)功能的小蛋白DDA1被招募到CRL4復(fù)合體中,最終導(dǎo)致CRL4底物的泛素化增強(qiáng)。我們用小分子抑制劑或者基因敲除的方法去干擾Ab1-DDB1-DDA1通路可以減弱CRL4底物的泛素化。其中,在來那度胺處理的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中干擾Ab1-DDB1-DDA1通路可以減弱IKZF1和IKZF3蛋白的泛素化降解。我們的研究發(fā)現(xiàn),最近被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物帕比司他(panobinostat,或者LBH589)和地塞米松(dexamethasone)可以激活c-Ab1,從而增強(qiáng)了來那度胺所誘導(dǎo)的CRL4的兩個底物IKZF1和IKZF3的泛素化降解。因此,我們的研究為帕比司他或地塞米松與來那度胺聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤提供了理論依據(jù)。
[Abstract]:In this study , we have found that c - Ab1 non - receptor tyrosine kinase can phosphorylate the tyrosine at position 316 of the cell cycle , DNA damage repair and chromosomal replication . In the case of multiple myeloma cells , it can reduce the ubiquitination of IKZF1 and IKZF3 protein .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R733.3

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Yosef SHAUL,Merav BEN-YEHOYADA;Role of c-Abl in the DNA damage stress response[J];Cell Research;2005年01期

，

本文編號：1701304