本文選題：ESCC　切入點：PGRN　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：背景食管癌是威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一,全球范圍內(nèi)因癌癥死亡的病例中,食管癌居第六位。食管癌按病理學(xué)類型主要分為鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)和腺癌(EAC),在中國以鱗狀細(xì)胞癌為主。早期食管鱗癌患者臨床表現(xiàn)不明顯,很難被察覺,大約80%以上的食管鱗癌患者就診時已屬中晚期,手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化放療是臨床常用的治療選擇,但5年生存率仍較低,而且患者常因不同程度的治療影響了生活質(zhì)量。因此分析與食管癌治療相關(guān)的預(yù)后因素,改善食管癌治療的有效率具有現(xiàn)實意義。近年來,在分子水平上研究影響食管癌治療療效及預(yù)后的因素受到越來越多的關(guān)注。類生長因子Progranulin(PGRN)是一種分泌型糖蛋白,表達(dá)于正常上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元及軟骨細(xì)胞中,在炎癥反應(yīng)、腫瘤發(fā)生、損傷修復(fù)及神經(jīng)營養(yǎng)等方面發(fā)揮重要作用。在腫瘤中,PGRN被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、卵巢癌等腫瘤中高表達(dá),參與腫瘤的增殖、耐藥、侵襲、轉(zhuǎn)移,并與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。但對于PGRN在食管癌組織中的表達(dá)情況、其與食管癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系和對食管癌患者生存的預(yù)測作用研究較少。腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞(TILs)是從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細(xì)胞,包括CD~(3+)T、CD~(4+)T、CD~(8+)T 和調(diào)節(jié)性 T 淋巴細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)。腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞的密度、類型和比例能夠反映局部腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài),與食管癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。大量研究表明CD~(3+)T、CD~(4+)T和CD~(8+)T細(xì)胞的浸潤密度與良好的預(yù)后相關(guān),而Foxp~(3+)Treg細(xì)胞能夠抑制免疫反應(yīng),起到促腫瘤作用,進(jìn)而導(dǎo)致不良預(yù)后。PGRN被發(fā)現(xiàn)在皮膚炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中,可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的分化和成熟,發(fā)揮免疫抑制作用。然而,PGRN在腫瘤中的表達(dá)對機體免疫功能的影響尚不清楚。本研究將探討PGRN的表達(dá)及腫瘤微環(huán)境T淋巴細(xì)胞的浸潤對術(shù)后局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。研究目的1.檢測PGRN與腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞在食管鱗癌組織中的表達(dá),分析PGRN、腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞和食管癌臨床病理特征之間的關(guān)系;2.探討PGRN與腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞浸潤密度對食管癌患者生存影響及預(yù)測作用。研究方法我們回顧性分析了 2010年4月至2013年10月59例初診患有局部晚期食管鱗狀細(xì)癌患者的臨床病理資料,這些患者均于山東省腫瘤醫(yī)院接受食管癌切除術(shù)。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法測定食管癌術(shù)后病理標(biāo)本中PGRN的表達(dá)及Foxp3、CD3、CD4及CD8的表達(dá)。正態(tài)分布和非正態(tài)分布兩組比較分別采用student t tests和Mann-Whitney U tests;不同表達(dá)組的差異采用χ2 tests;兩免疫指標(biāo)之間采用spearman相關(guān)分析;生存分析采用Kaplan-Meier分析并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗、Cox回歸分析方法分析影響患者生存的因素。研究結(jié)果1.PGRN在食管癌組織中的表達(dá)高于正常食管組織;PGRN高表達(dá)與食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(p=0.042)。2.CD~(4+)T細(xì)胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(p=0.037),Foxp~(3+)Treg浸潤密度與CD~(3+)T細(xì)胞、CD~(4+)T細(xì)胞和CD~(8+)T細(xì)胞浸潤密度呈正相關(guān)(r=0.341,p=0.008;r=0.269,p=0.040;r=0.265;p=0.042)。3.PGRN在食管癌組織中的表達(dá)與CD~(3+)T細(xì)胞和Foxp~(3+)Treg的浸潤密度呈正相關(guān)(p=0.047,p=0.002);與 Foxp~(3+)Treg/CD~(3+)TILs 比值呈正相關(guān)(p=0.044);與 CD~(4+)T、CD~(8+)T 細(xì)胞浸潤密度及 CD~(4+)/CD~(3+)TILs、CD~(8+)/CD~(3+)TILs 比值無關(guān)。4.PGRN表達(dá)情況和食管癌原發(fā)灶部位是影響食管癌患者PFS的獨立預(yù)后因素(p=0.011,p=0.003);PGRN 高表達(dá)且 Foxp~(3+)Treg/CD~(3+)TILs 比值高的食管癌患者PFS較短(p=0.029)。食管癌病理分化程度和原發(fā)灶部位是影響食管癌患者OS的因素(p=0.039,p=0.034),PGRN高表達(dá)患者的OS有縮短趨勢,但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.458);PGRN高表達(dá)且Foxp~(3+)Treg/CD~(3+)TILs比值高的食管癌患者OS也有縮短趨勢,但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.472)。研究結(jié)論食管癌局部微環(huán)境的免疫狀態(tài)十分復(fù)雜。PGRN在食管癌中高表達(dá),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Foxp~(3+)Treg浸潤相關(guān),PGRN高表達(dá)且Foxp~(3+)Treg/CD~(3+)TILs比值高的食管癌患者預(yù)后較差。提示PGRN可能通過誘導(dǎo)Foxp~(3+)Treg細(xì)胞的浸潤在食管癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮免疫抑制作用,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,PGRN有望成為食管癌治療的有效靶點。
[Abstract]:In recent years , the expression of PGRN in esophageal squamous cell carcinoma is less than that of esophageal squamous cell carcinoma ( ESCC ) and adenocarcinoma ( EAC ) . In this study , the expression of PGRN and tumor infiltrating T lymphocytes in esophageal squamous cell carcinoma were studied by using Kaplan - Meier analysis and log - rank test . Conclusion PGRN can induce Foxp ~ ( 3 + ) Treg / CD ~ ( 3 + ) Treg / CD ~ ( 3 + ) TILs to play an immunosuppressive effect in the development of esophageal cancer .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.1

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本文編號：1677344