本文選題：參桃軟肝片　切入點：肝癌病　出處：《廣州中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的：闡述參桃軟肝片對肝癌病患者的臨床療效,以及參桃軟肝片對刀豆蛋白肝損傷BALB/c小鼠的影響。方法：臨床研究參照2011版中國肝癌診療指南中BCLC分期,按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選取原發(fā)性肝癌患者共80例,其中中藥治療組40例,介入聯(lián)合中藥治療組40例；通過隨機(jī)數(shù)字表,中藥治療組隨機(jī)分成兩組,其中參桃軟肝片組20例,槐耳顆粒組20例；介入聯(lián)合中藥治療組隨機(jī)分成兩組,其中介入聯(lián)合參桃軟肝片組20例,介入聯(lián)合槐耳顆粒組20例。治療前記錄患者基線情況,包括患者性別、年齡、Karnofsky評分及中醫(yī)證候評分；并采集患者血清,記錄患者肝功能、腫瘤標(biāo)記物、免疫相關(guān)指標(biāo),以及記錄患者瘤體大小。四組均予一般治療、對癥治療,參桃軟肝片組加用參桃軟肝片,槐耳顆粒組加用槐耳顆粒；介入聯(lián)合參桃軟肝片組使用TACE術(shù)聯(lián)合參桃軟肝片治療,介入聯(lián)合槐耳顆粒組使用TACE術(shù)聯(lián)合槐耳顆粒。參桃軟肝片用法：每次6粒,每天3次,療程12周。槐耳顆粒用量予每次20g每日3次。12周后觀察患者相關(guān)指標(biāo),具體包括：①中醫(yī)療效評定；②西醫(yī)療效評定；③中醫(yī)癥候積分④Karnofsky評分分級；⑤肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸、膽紅素、前白蛋白、膽堿酯酶；⑥腫瘤標(biāo)記物：甲胎蛋白(AFP)、a-L-巖藻糖苷酶(AFU)；⑦免疫相關(guān)指標(biāo)：Th淋巴細(xì)胞、Ts淋巴細(xì)胞、Th淋巴細(xì)胞/Ts淋巴細(xì)胞；⑧瘤體大小變化。并根據(jù)患者意愿,參桃軟肝片組繼續(xù)服用參桃軟肝片,槐耳顆粒組繼續(xù)服用槐耳顆粒,共觀察36周,統(tǒng)計患者36周內(nèi)無進(jìn)展生存期(PFS)。實驗研究觀察參桃軟肝片對刀豆蛋白肝損傷BALB/c小鼠肝功能及肝組織的影響。取刀豆蛋白細(xì)胞株,按說明書配置為20mg/kg濃度,給予25只BALB/c小鼠尾靜脈注射,建立刀豆蛋白肝損傷小鼠模型。將肝損傷小鼠分為低、中、高劑量組、陽性對照組-槐耳顆粒組以及陰性對照組-模型組5組,每組肝損傷小鼠模型5只,并取5只健康BALB/c小鼠作空白對照。將所需配置的參桃軟肝片充分研磨成粉劑,按“人與實驗動物體表面積折算等劑量比率表”,折算參桃軟肝片低劑量、中劑量、高劑量組使用劑量,分別為臨床成人用藥劑量的等效劑量的1、2、4倍,折算后為0.5片每日1次,1片每日1次,2片每日1次,配置適量溫水成混懸液。低劑量組予參桃軟肝片混懸液,內(nèi)含參桃軟肝片0.5片每日1次灌胃；中劑量組予參桃軟肝片混懸液,內(nèi)含參桃軟肝片1片每日1次灌胃；高劑量組予參桃軟肝片混懸液,內(nèi)含參桃軟肝片2片每日1次灌胃；陽性對照組-槐耳顆粒組予槐耳顆粒混懸液,內(nèi)含槐耳顆粒8g每日1次灌胃；陰性對照組-模型組不予給藥。實驗時間共3周。給藥3周后記錄小鼠體重,摘眼球取血,采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗,檢測小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的含量。予石蠟包埋取材肝組織,石蠟切片,H.E.染色,并予光學(xué)顯微鏡放大100倍、200倍、400倍,觀察肝細(xì)胞形態(tài)并記錄肝細(xì)胞壞死分級及炎性細(xì)胞浸潤分級。結(jié)果：1.在臨床療效方面：①參桃軟肝片可能具有提高中醫(yī)療效的作用。治療后參桃軟肝片組的總有效率為35%,槐耳顆粒組為25%,兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.004；介入+參桃軟肝片組總有效率為40%,介入+槐耳顆粒組為30%,兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.024。②參桃軟肝片可能有提高西醫(yī)療效的作用的趨勢。治療后參桃軟肝片組的總穩(wěn)定率為55%,槐耳顆粒組為40%；介入+參桃軟肝片組總有效率為55%,介入+槐耳顆粒組為45%,但治療組與對照組兩兩比較無統(tǒng)計學(xué)差異。③參桃軟肝片可能具有改善中醫(yī)證候積分的作用。治療后參桃軟肝片組中醫(yī)證候積分較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.003。治療后介入+參桃軟肝片組中醫(yī)證候積分較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.001。治療后參桃軟肝片組中醫(yī)證候積分較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.004。治療后介入+參桃軟肝片組中醫(yī)證候積分較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.012。并且,參桃軟肝片在改善患者疲乏、納呆、腹脹方面可能有優(yōu)勢。結(jié)果表明,疲乏、納呆、腹脹治療前后的癥候積分差值比較,治療后參桃軟肝片組、介入+參桃軟肝片組均有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005。另外,對于肝盛脾虛型及肝熱血瘀型患者癥候積分的改善作用較好,肝熱血瘀型總有效率33.3%,肝盛脾虛型38.1%、肝腎陰虛型14.1%,提示不同的中醫(yī)癥候分型預(yù)后可能不同。④參桃軟肝片具有改善Karnofsky評分的作用。治療后參桃軟肝片組Karnofsky評分較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.017。治療后介入+參桃軟肝片組Karnofsky評分較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.017。治療后參桃軟肝片組Karnofsky評分較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.028。治療后介入+參桃軟肝片組Karnofsky評分較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.034。⑤參桃軟肝片可能具有穩(wěn)定瘤體的作用。治療后參桃軟肝片組瘤體大小的變化較對照組低,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.038。治療后介入+參桃軟肝片組瘤體大小的變化較對照組低,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.048。⑥治療后參桃軟肝片組的36周內(nèi)無進(jìn)展生存期與槐耳顆粒組比較,雖然無統(tǒng)計學(xué)差異,但治療組有改善肝癌病患者PFS的趨勢。2.在腫瘤指標(biāo)方面：①參桃軟肝片可能具有穩(wěn)定肝癌病患者甲胎蛋白的優(yōu)勢。治療前參桃軟肝片組有10例甲胎蛋白陽性患者,槐耳顆粒組有9例甲胎蛋白陽性患者；治療前介入+參桃軟肝片組有17例甲胎蛋白陽性患者,槐耳顆粒組有16例甲胎蛋白陽性患者。四組患者AFP個體差異較大,數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布,無法直接比較。將甲胎蛋白分為下降(較治療前下降≥10%)、穩(wěn)定(較治療前變化幅度10%)以及上升(較治療前上升≥10%)三種變化模式,旨在說明每種變化模式的預(yù)后。結(jié)果顯示：治療后參桃軟肝片組的甲胎蛋白總穩(wěn)定率為40%,槐耳顆粒組為33.3%；介入+參桃軟肝片組總穩(wěn)定率為52.9%,介入+槐耳顆粒組為43.8%,治療組與對照組雖然無統(tǒng)計學(xué)差異,但參桃軟肝片有穩(wěn)定甲胎蛋白的趨勢。②參桃軟肝片具有改善肝癌病患者α-L-巖藻糖苷酶的作用。治療后參桃軟肝片組α-L-巖藻糖苷酶較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.001。治療后介入+參桃軟肝片組α-L-巖藻糖苷酶較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.001。治療后參桃軟肝片組α-L-巖藻糖苷酶較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.001。治療后介入+參桃軟肝片組α-L-巖藻糖苷酶較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.005。3.在肝功能方面：①參桃軟肝片具有改善Child-Pugh分級的作用。治療后參桃軟肝片組Child-Pugh分級較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.029。治療后介入+參桃軟肝片組Child-Pugh分級較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.024。治療后參桃軟肝片組Child-Pugh分級較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.037。治療后介入+參桃軟肝片組Child-Pugh分級較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.001。②參桃軟肝片具有改善ALT的作用。治療后參桃軟肝片組、槐耳顆粒組ALT較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P值分別為P0.001,P=0.022。治療后介入+參桃軟肝片組ALT較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.001。治療后參桃軟肝片組ALT較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.047。治療后介入+參桃軟肝片組ALT較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.001。③參桃軟肝片具有改善PA的作用。治療后參桃軟肝片組、槐耳顆粒組PA較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P值分別為P0.001。治療后介入+參桃軟肝片組PA較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,PO.001。治療后參桃軟肝片組PA較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.047。治療后介入+參桃軟肝片組PA較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,PO.001。④參桃軟肝片具有改善TPA的作用。治療后參桃軟肝片組TPA較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.022。治療后介入+參桃軟肝片組TPA較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.032。治療后參桃軟肝片組TPA較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.042。治療后介入+參桃軟肝片組TPA較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.008。⑤參桃軟肝片具有改善膽堿酯酶的作用。治療后參桃軟肝片組膽堿酯酶較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.001。治療后介入+參桃軟肝片組膽堿酯酶較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.011。治療后參桃軟肝片組膽堿酯酶較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.007。治療后介入+參桃軟肝片組膽堿酯酶較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.001。4.在免疫指標(biāo)方面：①參桃軟肝片可能具有改善Th淋巴細(xì)胞/Ts淋巴細(xì)胞的作用。治療后參桃軟肝片組Th/Ts細(xì)胞較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.024。治療后介入+參桃軟肝片組Th/Ts細(xì)胞較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.002。治療后參桃軟肝片組Th/Ts細(xì)胞較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.001。治療后介入+參桃軟肝片組Th/Ts細(xì)胞較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.001。②參桃軟肝片可能具有改善NK細(xì)胞的作用。治療后參桃軟肝片組NK細(xì)胞較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.001。治療后介入+參桃軟肝片組NK細(xì)胞較治療前有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=O.002。治療后參桃軟肝片組NK細(xì)胞較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.004。治療后介入+參桃軟肝片組NK細(xì)胞較對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.005。5.參桃軟肝片對刀豆蛋白肝損傷BALB/c小鼠肝功能及肝組織的影響①參桃軟肝片能改善肝損傷BALB/c小鼠ALT。治療后參桃軟肝片組低劑量組、中劑量組、高劑量組肝損傷小鼠ALT較對照組-模型組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,其中低劑量組P=0.003,中劑量組、高劑量組PO.001。治療后參桃軟肝片組中劑量組、高劑量組肝損傷小鼠ALT較對照組-槐耳顆粒組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,其中中劑量組P=0.008,高劑量組P=0.001。②參桃軟肝片能改善肝損傷BALB/c小鼠AST。治療后參桃軟肝片組低劑量組、中劑量組、高劑量組肝損傷小鼠AST較對照組-模型組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,低劑量組、中劑量組、高劑量組P0.001。治療后參桃軟肝片組中劑量組、高劑量組肝損傷小鼠ALT較對照組-槐耳顆粒組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,其中中劑量組P=0.022,高劑量組P0.001。③治療后參桃軟肝片組高劑量組BALB/c肝功能小鼠體重較對照組-模型組增加,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.046。治療后參桃軟肝片組高劑量組BALB/c肝功能小鼠體重較對照組-槐耳顆粒組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.024。④組織學(xué)方面,參桃軟肝片能修復(fù)肝損傷小鼠肝組織。中劑量、高劑量參桃軟肝片修復(fù)肝損傷小鼠肝組織的能力較槐耳顆粒強(qiáng)。6.不良反應(yīng)及安全性。治療過程中無出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,除2例患者出現(xiàn)服用中藥短暫性惡心外,所有患者未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)以及不良事件發(fā)生,無患者發(fā)生急性藥物性重要臟器損害,經(jīng)治療無明顯恢復(fù)者。結(jié)論：1.參桃軟肝片能有一定的臨床療效,具體包括：①參桃軟肝片可能能夠提高肝癌病患者的中醫(yī)療效,其中醫(yī)療效與槐耳顆粒相比,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005。參桃軟肝片可能能夠改善肝癌病患者中醫(yī)證候積分,尤其是在改善患者疲乏、納呆、腹脹方面等癥狀方面可能有優(yōu)勢,其治療前后癥候積分差值與槐耳顆粒相比,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005。對于肝盛脾虛型及肝熱血瘀型患者癥候積分的改善作用較好,提示不同的中醫(yī)癥候分型預(yù)后可能不同。②參桃軟肝片有提高西醫(yī)整體療效作用的趨勢,可能能夠改善肝癌病患者的karnofsky評分,并且在穩(wěn)定瘤體方面可能有一定的優(yōu)勢。治療后參桃軟肝片組、介入+參桃軟肝片組karnofsky評分較對照組有所提高,瘤體大小的變化較對照組低,均具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005,西醫(yī)整體療效治療組與對照組兩兩相比,雖無統(tǒng)計學(xué)差異,但治療組有改善趨勢。③參桃軟肝片對肝癌病患者的甲胎蛋白可能有穩(wěn)定的作用,并可能有改善肝癌病患者α-L-巖藻糖苷酶的作用。治療組與對照組甲胎蛋白兩兩比較,雖然無統(tǒng)計學(xué)差異,但參桃軟肝片有穩(wěn)定甲胎蛋白的趨勢。而參桃軟肝片組、介入+參桃軟肝片組α-L-巖藻糖苷酶治療后與對照組兩兩比較,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005：。④參桃軟肝片組的36周內(nèi)PFS與槐耳顆粒組比較,雖然無統(tǒng)計學(xué)差異,但治療組有改善肝癌病患者PFS的趨勢。2.參桃軟肝片能在一定程度的保肝作用,具體包括：①在臨床研究中,治療后參桃軟肝片組、介入+參桃軟肝片組Child-Pugh分級、ALT、PA、TPA、CHE較治療前及對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005。提示參桃軟肝片對肝癌病患者肝細(xì)胞有一定的保護(hù)作用,可能有減少肝細(xì)胞損害,改善肝臟的合成功能、解毒功能,提高肝功能儲備的作用。②在實驗研究中,參桃軟肝片能改善刀豆蛋白肝損傷BALB/c小鼠的ALT、AST,增加小鼠體重,與對照組相比,具有統(tǒng)計學(xué)差異P0.005。并在組織學(xué)上能修復(fù)肝損傷小鼠肝組織,減少肝細(xì)胞炎癥損傷,其修復(fù)肝損傷小鼠肝組織的能力較槐耳顆粒強(qiáng),兩者比較,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005。3.參桃軟肝片能在一定程度的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用,具體包括：①參桃軟肝片具有改善Th/Ts細(xì)胞的作用。治療后參桃軟肝片組、介入+參桃軟肝片組Th/Ts細(xì)胞較治療前及對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005。②參桃軟肝片具有改善NK細(xì)胞的作用。治療后參桃軟肝片組、介入+參桃軟肝片組NK細(xì)胞較治療前及對照組有所改善,具有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.005。4.參桃軟肝片提高臨床療效的優(yōu)勢可能與其改善肝癌患者肝功能,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

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本文編號：1674753