本文選題：乳腺癌　切入點(diǎn)：全基因組關(guān)聯(lián)研究　出處：《華中科技大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：研究背景：乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤,不管是在發(fā)達(dá)國(guó)家還是在發(fā)展中國(guó)家,乳腺癌均位于女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。大量的流行病學(xué)研究表明,乳腺癌是一種由環(huán)境因素與遺傳因素共同導(dǎo)致的高異質(zhì)性疾病。相同環(huán)境因素暴露情況下,個(gè)體患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同,說(shuō)明個(gè)體遺傳因素在決定乳腺癌的易感性方面發(fā)揮重要作用。目前,乳腺癌的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies, GWAS),已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多與乳腺癌的遺傳易感性相關(guān)的單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)(Single-nucleotide polymorphisms, SNPs)。但是大多數(shù)的GWAS都是在歐美人群中進(jìn)行,而在中國(guó)人群中的數(shù)據(jù)相對(duì)較少,同時(shí)這些GWAS發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)之間的交互作用如何,我們還知之甚少。 研究目的：(1)：分析GWAS發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)與中國(guó)人群乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。(2)：分析關(guān)聯(lián)分析得到的風(fēng)險(xiǎn)易感位點(diǎn)與絕經(jīng)狀況之間的環(huán)境-基因相乘交互作用。(3)：分析這些GWAS發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)之間的基因-基因交互作用對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。 研究方法：本研究我們采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì),利用多分析方法策略,采用包含隨機(jī)森林(random forest, RF),多因子降維(multifactor dimensionality reduction, MDR)和非條件logistic回歸(logistic regression, LR)的方法綜合評(píng)價(jià)GWAS發(fā)現(xiàn)的10個(gè)位點(diǎn)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,以及這些位點(diǎn)之間的高階交互作用。運(yùn)用TaqMan基因分型技術(shù)對(duì)GWAS發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)進(jìn)行基因型檢測(cè)。分別采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)比較病例組和對(duì)照組人口學(xué)資料中的分類變量(如絕經(jīng)狀況)和連續(xù)性變量(如年齡等)。采用χ2擬合優(yōu)度檢驗(yàn)該位點(diǎn)的基因分型是否符合HWE平衡。采用logistic回歸模型分析單個(gè)位點(diǎn)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,應(yīng)用Haploview4.2軟件分析位點(diǎn)之間的連鎖不平衡程度。 研究結(jié)果：(1)：本次研究共納入477例乳腺癌病例和534例健康女性對(duì)照。年齡及絕經(jīng)狀況分布在病例組與對(duì)照組中比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。病例組中,有271例病人被診斷為雌激素受體(Estrogen Receptor, ER)陽(yáng)性,占所有病例的56.8%,168例為ER陰性(35.2%)；另外有241例(50.5%)患者被診斷為孕激素受體(Progesterone Receptor, PR)P日性,198例(41.5%)PR陰性,此外還有38例(8.0%)病人的ER和PR信息由于資料缺失而無(wú)法獲知。(2)：在此次病例-對(duì)照研究的10個(gè)GWAS發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)中,有包含rs1219648, rs3757318, rs1926657, rs6656756, rs2046210和rs4973768在內(nèi)的6個(gè)位點(diǎn)在進(jìn)行單位點(diǎn)分析時(shí)被發(fā)現(xiàn)與中國(guó)人群乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。并且在經(jīng)過(guò)了錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)的校正之后,rs3757318, rs2046210, rs4973768和rs1926657四個(gè)位點(diǎn)仍然與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。(3)：對(duì)單個(gè)位點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性位點(diǎn)與絕經(jīng)狀況的交互作用分析發(fā)現(xiàn),rs3757318與絕經(jīng)狀況之間存在相乘交互作用(P=0.001)。(4)：在采用隨機(jī)森林分析中,rs3757318, rs2046210和rs4973768被認(rèn)為是乳腺癌最主要的三個(gè)危險(xiǎn)因素,同時(shí)該三個(gè)位點(diǎn)被選為是在考慮了位點(diǎn)之間交互作用的最優(yōu)疾病風(fēng)險(xiǎn)子集。接下來(lái)的多因子降維分析同樣發(fā)現(xiàn)包含rs3757318, rs2046210和rs4973768的三階交互作用模型最好的解釋了位點(diǎn)之間的交互作用,其檢驗(yàn)準(zhǔn)確性(testing accuracy, TA)和交叉驗(yàn)證一致性(cross-validation consistency, CVC)分別為0.6183和10/10。隨后我們對(duì)這三個(gè)位點(diǎn)的累積效應(yīng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)隨著含風(fēng)險(xiǎn)等位基因個(gè)數(shù)的增加,個(gè)體患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也在增加,呈現(xiàn)出等位基因-劑量效應(yīng)關(guān)系(Ptrend＝9.80×10-5),含有1個(gè),2個(gè),3個(gè)和4-6個(gè)危險(xiǎn)等位基因的個(gè)體其患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因個(gè)體的2-3倍,其對(duì)應(yīng)的OR值分別為2.06(95%CI=1.40-3.01),2.37(95%CI=1.64-3.44),2.28(95%CI=1.48-3.52)和3.27(95%CI=1.96-5.48)。 研究結(jié)論：(1):GWAS發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)rs1926657,rs1219648,rs3757318,rs2046210,rs4973768和rs6556756與中國(guó)人群乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),其中rs3757318是影響乳腺癌遺傳易感性的最主要位點(diǎn)。(2)：rs3757318和絕經(jīng)狀況之間存在相乘交互作用。(3):rs3757318, rs2046210和rs4973768在乳腺癌的遺傳易感性中發(fā)揮著非常重要的基因-基因交互作用,當(dāng)然其潛在的生物學(xué)機(jī)制需要我們更多的研究去進(jìn)行探討。 創(chuàng)新點(diǎn)：(1)：本研究首次研究了GWAS發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)rs1926657,rs1978503, rs6556756以及rs2075555等位點(diǎn)與中國(guó)人群乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系(2)：本研究采用聯(lián)合logistic回歸模型,隨機(jī)森林和多因子降維,多種統(tǒng)計(jì)分析方法綜合評(píng)價(jià)GWAS發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)之間的基因-基因交互作用 研究背景：P53是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子之一,也是目前研究的最多、最重要的一種轉(zhuǎn)錄因子。作為轉(zhuǎn)錄因子,p53主要通過(guò)與大量的靶基因上的特異性的DNA序列相結(jié)合,并調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄而決定細(xì)胞的生理功能。與p53相結(jié)合的DNA序列,稱為p53反應(yīng)元件(p53response element, p53-RE),p53與之結(jié)合的能力以及結(jié)合后對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控能力是p53發(fā)揮腫瘤抑制功能的關(guān)鍵所在。因此,目前一致認(rèn)為,位于p53靶基因反應(yīng)元件上關(guān)鍵堿基功能性的遺傳變異可能會(huì)影響p53與之的結(jié)合,從而影響p53對(duì)靶基因表達(dá)的調(diào)控,并最終導(dǎo)致不同的腫瘤遺傳易感性。 研究目的：(1)：第一部分首先分析p53結(jié)合位點(diǎn)rs4590952與中國(guó)人群乳腺癌遺傳易感性關(guān)系。(2)：第二部分研究位于乳腺組織特異性的p53結(jié)合位點(diǎn)的遺傳變異與中國(guó)人群乳腺癌遺傳易感性的關(guān)系。 研究方法：首先采用大樣本病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)研究,探討位于KITLG基因上的rs4590952與中國(guó)人群乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。第二部分利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)或者已發(fā)表的文章數(shù)據(jù),采用生物信息學(xué)的方法,提取在乳腺癌細(xì)胞系中進(jìn)行的ChIP-seq數(shù)據(jù),然后利用Mach軟件篩選位于p53靶基因結(jié)合區(qū)域,可能影響p53結(jié)合而影響p53功能的多態(tài)位點(diǎn)。接下來(lái)采用兩階段大樣本病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)研究,研究通過(guò)上述方法篩選出來(lái)的p53反應(yīng)元件上的3個(gè)多態(tài)位點(diǎn)與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)系。采用TaqMan基因分型方法對(duì)該位點(diǎn)進(jìn)行分型。分別采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)比較病例組和對(duì)照組人口學(xué)資料中的分類變量(如絕經(jīng)狀況,是否吸煙飲酒等)和連續(xù)性變量(如年齡等)。采用χ2擬合優(yōu)度檢驗(yàn)該位點(diǎn)的基因分型是否符合HWE平衡。采用非條件logistic回歸模型分析該位點(diǎn)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。 研究結(jié)果：(1)：第一部分研究共納入1241例乳腺癌患者和1259例健康女性對(duì)照。病例組和對(duì)照組年齡比較,差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.942)。同時(shí),病例組和對(duì)照組在絕經(jīng)狀況以及吸煙飲酒等分布上也無(wú)差別,其P值分別為0.117,0.123和0.721。在乳腺癌病人中,有802(64.60%)例病人被診斷為ER陽(yáng)性,439(35.40%)例病人被診斷為ER陰性。而對(duì)于PR,分別有712例病人和529例病人被診斷為PR陽(yáng)性和PR陰性,分別占所有病人的57.40%和32.60%。在經(jīng)過(guò)年齡、絕經(jīng)狀況和吸煙飲酒等因素校正后,與rs4590952-G等位基因比較,logistic回歸分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)rs4590952-A等位基因會(huì)增加中國(guó)人群乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.04,95％CI=0.73.1.46,P=0.839)。其他雜合子模型、突變純和模型以及顯性模型、隱性模型和加性模型均未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與乳腺癌的易感性相關(guān)。根據(jù)患者ER和PR的表達(dá)與否的分層分析發(fā)現(xiàn),在ER+/PR+和ER-PR-乳腺癌亞型中仍然沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與乳腺癌的陽(yáng)性關(guān)聯(lián)。(2)：第二部分第一階段研究共納入1274例乳腺癌病例和1255例健康女性對(duì)照。病例組和對(duì)照組年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P值等于0.318。同時(shí)病例組和對(duì)照組在絕經(jīng)狀況分布以及吸煙飲酒分布上也無(wú)差別,其對(duì)應(yīng)的P值分別為0.539,0.258和0.131。在第二階段中,共納入753例病例和1199例對(duì)照,病例組和對(duì)照組在年齡和絕經(jīng)狀況分布上比較均無(wú)差異(P值分別為0.397和0.507)。第一階段在三個(gè)位點(diǎn)中,位于VMP1基因上的rs1295925其基因型分布的差異在病例組和對(duì)照組中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在經(jīng)過(guò)年齡、絕經(jīng)狀況以及吸煙飲酒等因素的校正之后,攜帶rs1295925-CT和TT基因型的個(gè)體與攜帶rs1295925-CC基因型的個(gè)體相比,其患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了32%(OR=1.32,95%CI=1.07.1.62)和41%(OR=1.41.95%CI=1.13.1.78)。在其他等位基因模型、顯性模型以及加性模型中也均發(fā)現(xiàn)了該位點(diǎn)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的陽(yáng)性結(jié)果。且在進(jìn)行了多重檢驗(yàn)的FDR校正之后,rs1295925仍然與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。而另外兩個(gè)位于BCAS1基因上的位點(diǎn)則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它們與乳腺癌相關(guān)的證據(jù)。第二階段對(duì)陽(yáng)性位點(diǎn)rs1295925的進(jìn)一步驗(yàn)證同樣得到了該位點(diǎn)與乳腺癌易感性相關(guān)的結(jié)果。將兩階段進(jìn)行合并,仍得到該位點(diǎn)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的陽(yáng)性關(guān)聯(lián)。第一階段根據(jù)病人的ER和PR表達(dá)情況進(jìn)行的分層分析發(fā)現(xiàn),rs1295925與ER-PR-亞組發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)比ER+/PR+亞組強(qiáng)。在ER-PR-亞組中,攜帶rs1295925-CT和TT基因型患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是rs1295925-CC基因型的1.69倍和1.79倍。而在ER+/PR+亞組中,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與乳腺癌具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。 研究結(jié)論：(1)：rs4590952這個(gè)位點(diǎn)與中國(guó)人群乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān),一方面可能KITLG基因在乳腺癌的發(fā)生過(guò)程中沒(méi)有發(fā)揮我們預(yù)期的功能,；另一方面可能是該基因上的其他我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。(2)：rs4590952這個(gè)位點(diǎn)對(duì)腫瘤的易感性可能存在組織差異。(3)：位于VMP1基因上的rs1295925可能是乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素 創(chuàng)新點(diǎn)：(1)：本研究首次在中國(guó)人群中研究位于KITLG基因上rs4590952與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。(2)：將生物信息學(xué)和分子流行病學(xué)相結(jié)合,充分利用現(xiàn)有資源,研究p53結(jié)合區(qū)域上三個(gè)位點(diǎn)的突變與中國(guó)人群乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9

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8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑對(duì)乳腺癌協(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對(duì)其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 汪[?如;染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號(hào)通路對(duì)乳腺癌侵襲性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹，

本文編號(hào)：1665234