本文關鍵詞：鉑類抗腫瘤藥物作用機制研究進展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

25%形成1，2－d（ApG）加合物、5～10%形成1，3－d（GpNpG）加合物以及少量的單取代加合物［35］．由此可見鉑

2－d（GpG）類型的鏈內交聯(lián)實現(xiàn)的．類抗腫瘤藥物抑制DNA合成的主要作用機制是通過1，

2．4．2DNA鏈間交聯(lián)

帶正電荷的鉑類水合配合物進入細胞核后兩個水分子分別被DNA雙鏈上的兩個堿基N取代形成DNA鏈間交聯(lián)，DNA鏈間交聯(lián)被認為在順鉑的細胞毒性中有重要意義［36．］起初認為在奧沙利鉑的抗癌作

Woynarowski等對奧沙利鉑的作用機制研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑與DNA的用中DNA鏈間交聯(lián)似乎不那么重要，

鏈間交聯(lián)作用方式以及與蛋白質的交聯(lián)作用方式出現(xiàn)水平低于順鉑；但奧沙利鉑卻對順鉑治療無效的結

［37］

直腸癌顯示了良好的效果，暗示DNA的鏈間交聯(lián)對其抗腫瘤作用也有重要的影響．鉑與DNA雙鏈鏈接在一定程度上阻止了DNA的復制和轉錄，從而發(fā)揮鉑類藥物的抗腫瘤作用．2．4．3DNA－蛋白質交聯(lián)

細胞對受到鉑類藥物作用的DNA的細胞反應是一個非常復雜的過程，鉑類抗腫瘤藥物和DNA交聯(lián)

［38］

形成的加合物阻止了DNA的正常表達，而細胞內的一些修復作用機制就會啟動來應對細胞的變化．DNA的非正常表達改變了形成核小體的組蛋白以及一些非組織蛋白的正常產(chǎn)生，而這些蛋白的非正常又

［39］

反過來影響染色體的合成，進而影響DNA的復制、轉錄、修復等代謝過程．細胞內的酶或者蛋白質與Pt－DNA加合物作用形成三元體系的加合物，該加合物能夠激活一系列的信號傳遞因子誘導DNA損傷，使

［40］

細胞代謝紊亂，最終導致細胞凋亡或壞死．盡管人們對鉑類藥物信號傳遞的準確作用機制所知甚少，但是國內外已有許多文獻對該方面研究進展進行報道，其中與DNA有關的酶或蛋白可以分為DNA復制蛋

DNA轉錄蛋白和DNA修復蛋白等幾大類．最新研究數(shù)據(jù)表明，鉑類抗腫瘤藥物抑制DNA的復制主要白、

發(fā)生在細胞有絲分裂的G2期，因為抑制轉錄蛋白的表達使DNA不能轉錄合成mＲNA，從而不能完成有絲

Nucleotideexcisionrepair）、阻斷了DNA的復制．DNA修復主要包括NEＲ（核苷酸切除修復，分裂過程，

MMＲ（DNA錯配修復，DNAmismatchrepair）和HＲ（DNA重組修復，Homologousrecombination）．DNA修復

XPA、ＲPA、EＲCC1、hMutSα、hMSH2、hMSH6、DNA－PK等，中涉及的蛋白主要有XPC、還有其他一些蛋白，

PAＲP－1、TCＲ等［40－41］．表1為文獻報道的人體內能夠和順鉑修飾的DNA結合的主要蛋白以及例如p53、

這些蛋白的功能和性質．

表1

Tab.1

蛋白質XPCXPAＲPAhMSHhMutSαKu80HMGB1SSＲP1hUBFtsHMGTBPP53PAＲP－1YB－1

人體內與順鉑修飾的DNA交聯(lián)的蛋白

Kd

3nM0.4～2μM25～79nM～67nM～25nM0.11nM0.3～370nM＞0.3μM60pM24nM0.3～10nM～150nMndnd

特異性9－fold＜3－fold4－15－fold5－fold＞10－fold

nd

10～100－fold＞50－fold

nd230－fold

nd7－foldndnd

影響因素XPAＲPA和XPC

XPA－

高度特異性PAＲP－1P53，TBPFACF的組成成分

－－HMGB1

XPC，ＲPA，YB－1，HMGB1

DNA－PKMSH2，Ku80，P53

Keyhumanproteinsthatbindtocisplatin－modifiedDNA

第4期高傳柱，，王天帥，陳佳，等：鉑類抗腫瘤藥物作用機制研究進展87

功能

NEＲ：DNA損傷識別蛋白NEＲ：DNA損傷識別蛋白NEＲ：DNA損傷識別蛋白MMＲ：DNA損傷識別蛋白MMＲ：DNA損傷識別蛋白DNA－PK：DNA依賴蛋白酶非染色體組蛋白、細胞外信號蛋白

染色體調節(jié)蛋白rＲNA轉錄因子HMG特異蛋白轉錄起始因子腫瘤抑制蛋白聚ADP核糖聚合酶YB轉錄因子

2．5細胞死亡

鉑類藥物在腫瘤細胞內與DNA和非DNA目標結合阻斷了細胞周期，最終導致細胞死亡，引起的細胞

［42］

中毒死亡方式主要有兩種：細胞凋亡和細胞壞死．一般來說，細胞內的藥物濃度決定了細胞的死亡方［43］

式．最初的研究表明：小鼠的近端腎小管上皮細胞在高濃度的順鉑條件下幾個小時就表現(xiàn)出細胞壞死

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